Home / Otoimmün Hastalıklar / Otoimmün Romatolojik Hastalıklar ve Kanser

Otoimmün Romatolojik Hastalıklar ve Kanser

Rheumatology Elmacı et al
Turkiye Klinikleri J Med Sci 2007, 27 601
omatolojik hastalık semptomları ile
karsımıza çıkan kanser olguları olduğu
gibi, romatizmal hastalıkların seyri sırasında
da kanser gelismektedir. Otoimmün
romatizmal hastalıkların kanser gelisimine
bir zemin olusturabileceği bilgisi, hekimin
erken tanı konusunda dikkatli olmasını sağlar.
Diğer yandan altta yatan bir malignitenin kas
iskelet semptomları üretebileceği konusunda da
bilgili olunması önemli ve gereklidir. Burada
kanser ve otoimmün romatolojik hastalıklar ilişkisinde
patogenez ve klinik tablolar gözden geçirilmektedir.
Patogenez
Kanser ve otoimmün romatolojik hastalıklar ilişkisinde
bilgiler çok kesin olmamakla birlikte
ortak olan bazı öncelikli faktörlerin varlığı dikkati
çekmistir. Bunların basında genetik faktörler ve
tetikleyici dıs faktörler gelmektedir. Đmmün sistemin
regülasyon bozukluğu ve bu bozukluğa katkısı
olan immün sistemi baskılayıcı tedavi ajanları diğer
nedenler arasında sayılabilir.1,2
R
TIBBĐ EĞĐTĐM / MEDICAL EDUCATION.
Otoimmün Romatolojik Hastalıklar ve Kanser
AUTOIMMUNE RHEUMATIC DISEASES AND CANCER: MEDICAL EDUCATION
Dr. Semiha ELMACI,a Dr. Nursen DÜZGÜNb
aĐç Hastalıkları ABD, bĐç Hastalıkları ABD, Klinik Đmmünoloji ve Romatoloji BD, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, ANKARA
Özet
Otoimmün romatizmal hastalık semptom ve bulguları ile
malignite arasında iki yönlü iliski varlığı çesitli çalısmalarla gösterilmistir.
Bazı otoimmün romatizmal hastalıkların artmıs sıklıkta spesifik
malignitelerle birlikteliği bilindiği gibi, birçok malignite çesitli mekanizmalarla
romatizmal hastalığın klinik ve laboratuvar belirti ve
bulgularına yol açabilir veya benzer tablolarla ortaya çıkabilir. Bu
belirtiler, otoantikor üretimi, paraneoplastik sendromlar, tümör hücrelerinin
direkt veya indirekt olarak kemik, eklem ve kasları infiltre
etmesi veya kombine kemoterapi sonucu gelisebilir.
Pratisyen hekimlerin ve uzmanların, romatolojik sikayetlerle gelen
hastada maligniteden süphe etmesi veya önceden sistemik
otoimmün romatolojik hastalığı olan hastada paraneoplastik bulguları
tanıması önemlidir. Kanser ile iliskili romatizmal sendromların varlığını
fark etmekle erken kanser tanısı mümkün olabilir.
Bu yazıda otoimmün romatizmal hastalıklar ile malign hastalıklar
arasındaki iliski ve klinik bulgu ve belirtiler gözden geçirilmektedir.
Anahtar Kelimeler: Romatolojik hastalıklar; paraneoplastik sendromlar
Turkiye Klinikleri J Med Sci 2007, 27:601-609
Abstract
A variety of clinically significant bi-directional interactions occurs
between neoplastic and autoimmune and rheumatic diseases.
Some autoimmune and rheumatic diseases are associated with an
increased incidence of specific neoplasms. Conversely, many neoplasms
by a variety of mechanisms can cause or simulate many autoimmune
and rheumatic manifestations/clinical pictures. These features
may be the result of generation of autoantibodies, paraneoplastic
syndromes, direct infiltration of the bone, joint and muscles or indirect
infiltration by the tumor cells or combination chemotherapy.
A high index of suspicion by both the primary care physicians
and specialists will enhance the probability of detecting cancer in
patients who present with rheumatologic complaints or with systemic
autoimmune disorders occurring as paraneoplastic manifestations.
Early diagnoses of cancer may be possible through enhanced awareness
of cancer-associated rheumatic syndromes.
This paper reviews the types of interactions between autoimmune
and rheumatic conditions and neoplastic diseases and their
clinical manifestations.
Key Words: Rheumatic diseases; paraneoplastic syndromes
Gelis Tarihi/Received: 27.04.2006 Kabul Tarihi/Accepted: 07.11.2006
Yazısma Adresi/Correspondence: Dr. Nursen DÜZGÜN
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Đç Hastalıkları ABD, Klinik Đmmünoloji ve Romatoloji BD,
ANKARA
duzgun@medicine.ankara.edu.tr
Copyright © 2007 by Türkiye Klinikleri
Elmacı ve ark. Romatoloji
Turkiye Klinikleri 602 J Med Sci 2007, 27
Genetik Yatkınlık ve
Tetikleyici Dıs Faktörler
Aslında hem otoimmün hastalıkların hem de
malignitelerin etiyolojileri net olarak bilinmemektedir.
Bu patolojilerin, genetik yatkınlığı ve immün
sistemde fonksiyonel bozukluğu olan bireylerde
tetikleyici ajan veya ajanlar sonucu gelisen hastalıklar
olduğu genel olarak kabul edilmektedir. Bu
yazıda genetik yatkınlık baslı basına genis bir konu
olduğundan detaya girmeden baslık olarak verilmistir.
Tetikleyici dıs faktörler (virüsler, ultraviyole)
hakkında özet bilgiler asağıdadır.
-Virüsler: Birkaç farklı virüsün kanser gelisimi
ile iliskili olduğu gösterilmistir. Bunlar:
Human T Hücreli Lösemi Virüsü-1: Lenfoblastik
lösemi,
Human T Hücreli Lösemi Virüsü-2: Hairy-cell
lösemi,
Human Papilloma Virüs: Serviks kanseri,
Ebstein Barr Virüs: Lenfoma.
Sistemik otoimmün hastalıkların patogenezinde
virüsler suçlanmıstır, ancak bugüne kadar
kesin olarak bir virüs belirlenmemistir. Cytomegalovirüs
ile Sjögren sendromu ve Coxsackie virüs ile
polimiyozit/dermatomiyozit arasında muhtemel bir
iliskiden söz edilmektedir. Sjögren sendromu
otoimmün ve lenfoproliferatif hastalıklar arasında
bir halka olarak kabul edilmekte olup hastalığın
baslangıcında bulunan poliklonal gamapati, kronik
asırı B hücre stimülasyonu sonucu klonal malign
olusuma geçebilir. Bu geçiste özellikle EBV ile
ilgili viral transformasyonun rolü olduğu ileri sürülmekte
ise de, son çalısmalarda EBV’nin
romatizmal hastalık seyrinde lenfoma gelisimindeki
rolünün sınırlı olduğu savunulmaktadır.3
– Ultraviyole-B: Ultraviyole-B, deri hücrelerinde
DNA hasarına yol açarak melanoma,
skuamöz veya bazal hücreli deri kanseri riskini
arttırır. Ultraviyole ısınlarının, deri hücrelerinde
sitokin üretimini (IL-I, IL-3, IL-6, TNF-α, GMCSF
gibi) arttırarak sistemik lupus eritematozusu
(SLE) tetiklediği bilinmektedir.4
Đmmünsüpresif Ajanlar
Romatolojik hastalıklarda kullanılan bazı
immünsüpresif ajanlar malignite gelisiminde rol
oynayabilir. Azathioprin tedavisinin lenfoma ve
yassı hücreli kanser gelisiminde etkisi olduğu bildirilmistir.
Diğer taraftan malignitelerde uygulanan
immünoterapi romatizmal hastalık benzeri klinik
tablolara da neden olabilir. Đnterferon-alfa tedavisi
sırasında veya sonrasında antinükleer antikor ve
otoimmün hepatit iliskili otoantikor olusumu veya
otoimmün sendromlar gelisebilir. Mesane malignitelerinde
intravezikal olarak uygulanan “bacillus
Calmette-Guerin (BCG)’nin, inflamatuar poliartrite
yol açtığı saptanmıstır.5
Bu ortak dıs faktörlerin hangi bireyde
romatizmal otoimmün hastalık, hangilerinde
malignite olusturacağı bireyin genetik yatkınlığına
ve immün sistemin dengesine bağlıdır.6 Sjögren
sendromunda B lenfosit hiperaktivitesinin zaman
içinde benign poliklonal immünglobulin üretiminden
maligniteye dönüsümüyle birlikte lenfoma
gelisimi, immün regülasyon bozukluğunun bir
örneğidir. Sistemik sklerozisli hastalarda artmıs
kromozomal kırık oranları, delesyonlar ve fragmanlar
gibi genetik hasar kanıtları hem sistemik
sklerozise hem maligniteye eğilim yaratabilir.7
Otoimmün hastalıklarda bireylerin kalıtsal olarak
erken yaslanan hücre odaklarına sahip oldukları,
bu hücrelerin kanser hücrelerine dönüsebildiği,
immün sistemin ‘gizli-sessiz’ maligniteye cevabının,
tümör yüküne ve bireyin direncine göre değistiği
ileri sürülmektedir.8 Bu veriler otoimmünite ve
malignite iliskisine ısık tutarken, romatizmal hastalıklarda
bulunan otoantikor pozitifliğinin kanserli
hastalarda da artmıs sıklıkta saptanması, immün
regülasyon bozukluğuna isaret etmektedir.
Đmmün sistemin regülasyon bozukluğuna
ait belirtiler:
– Malignitelerde otoantikor pozitifliği
Malignitelerde romatolojik hastalıklarla ilgili
otoantikorların varlığı pek çok çalısmada bildirilmistir.
Bu otoantikorların çoğu ss-DNA ve
histonlara karsı gelismistir. Melanoma, akciğer ve
serviks kanserlerinde düz kasa karsı antikorlar
artmıs sıklıkta bulunmustur. Nukleus proteinlerine
Rheumatology Elmacı et al
Turkiye Klinikleri J Med Sci 2007, 27 603
karsı gelisen antinükleer antikor pozitifliği sıklıkla
meme, kolon, akciğerin solid tümörleri ve lenfoproliferatif
hastalıklarda saptanmıstır.9 Antinükleer
antikor ve anti düz kas antikorlarının meme kanserinde
kötü prognozla iliskili olduğu, bu antikorların
pozitif olduğu hastalarda lokal nükslerin ve metastazların
daha sık görüldüğü bildirilmistir. Malignite
iliskili trombozlu olgularda anti-fosfolipid antikor
düzeylerinde artıs da dikkati çekmistir. Bu antikorun
pozitif olduğu 360 hastanın 5’inde (5 yıllık
izlem) kanser gelistiği ve bunların 4’ünde Hodgkin
dısı lenfoma olduğu rapor edilmistir. Bu antikorun
pozitif ve negatif olduğu kanserli hastalar karsılastırıldığında,
pozitif olan grupta tromboz riski 2 katı
artmıstır.10 Multiple myeloma, makroglobulinemi
ve kronik lenfositik lenfomalı bazı hastalarda
saptanan romatoid faktör pozitifliğinin B
hücrelerinin malign dönüsümünden kaynaklandığı
düsünülmektedir.1
Malignitede otoantikor gelisme mekanizmasını
açıklayabilecek bazı görüsler asağıda belirtilmistir:
11
– Malign bir dokuda artmıs lizis (spontan ya
da kemoterapiye bağlı) tümör bağımlı antijen
salınımına yol açar. Bu antijenlere karsı gelisen
antikorların normal doku elemanları ile reaksiyona
girmesi otoimmün reaksiyonu baslatabilir.
– Malignitenin kendisi veya kullanılan
sitotoksik-immünmodülatör ajanlar, immün sistemde
dengelerin değisimine neden olarak (T yardımcı
hücre aktivitesinde artma, sitotoksik T hücrelerin
baskılayıcı etkisinde azalma gibi)
otoimmün reaksiyona zemin hazırlayabilir.
– Malign doku otoantikor üretebilir (B-hücreli
lenfomada olduğu gibi). Otoreaktif CD5+ B hücrelerinden
kaynaklanan otoantikorlar, Fas/Fas ligand
anormallikleri, immün tolerans kaybı veya kronik
antijenik uyarı gibi etkenler otoimmün isaretlerin
fizyopatolojisinde rol oynayabilir.12
Kanserli hastalarda otoantikor sıklığını etkileyen
bir diğer faktör yastır. Kanserin ileri yas hastalığı
olması ve artan yasla birlikte, otoantikor
titrelerinde yükselme olması otoimmün serolojik
belirtiler ile kanser arasındaki iliskide “yas” faktörünün
önemli olduğunu düsündürmüstür.11
Malignite Đliskili Romatolojik Tablolar
Malignite iliskili romatolojik tablolar genis bir
spekturum olusturur. Bunun bir ucunda hipertrofik
osteoartropati, dermatomiyozit gibi sık görülen
hastalıklar diğer ucunda eozinofilik fasiit,
inklüzyon cisimcikli miyozit gibi daha seyrek görülen
hastalıklar bulunur.
Malignite iliskili romatolojik belirti ve bulgular:
1-Romatolojik Hastalıklarda Gizli-Sessiz
(=occult) Neoplaziyi Düsündüren Bulgular
– Hastanın daha önce kanser tanısı olması,
– Ailede kanser hikayesi,
– Karsinojenlere maruziyet (radyasyon, aspest
gibi)
– Karsinojen ilaçlarla tedavi: Romatoid artritli
hastalarda siklofosfamid tedavisi ile kanser riskinin
1.5 katı arttığı ve immünsüpresif tedavi
(azathioprin, siklosporin ve anti-lenfosit globulin)
alan transplant alıcılarında, lenfoproliferatif hastalık
sıklığının arttığı saptanmıstır.
– Romatizmal hastalığın atipik prezentasyonu
– Bazı romatizmal hastalıklarda artmıs kanser
riski (Sjögren sendromu, romatoid artrit,
dermatomiyozit, sistemik sklerozis ve SLE gibi)
– Paraneoplastik sendrom bulgularının varlığı
– Malignitenin serolojik belirteçlerinin ve
monoklonal hipergamaglobulineminin saptanması.
Bu bilgiler hekimin tanı koymasını kolaylastıran
önemli ipuçlarıdır. Maligniteyi düsündürecek
yukarıdaki veriler ve spesifik bulgular olmadıkça,
çoğu romatizmal hastalıklarda yoğun bir sekilde
kanser arastırılması önerilmemektedir.13
2-Malign Hastalıklarda Kas-Đskelet Sistemi
Semptomları (Artrit/Artralji, Miyalji,
Yaygın Kemik Ağrıları)
Lösemi: Çocukluk çağı akut ve kronik lösemilerde,
özellikle lenfoblastik lösemide kas-iskelet
sistemi semptomları sıktır.14 Kemikte ağrı, hassasiyet
(metafizlere yakın), artralji ve artrit baslıca
semptomlardır. Çocukların %25’inde kemik ağrısı
vardır. Hastaların çoğunda asimetrik, zamanla ilerleyici,
gezici artrit görülür. Bir kısım olguda
Elmacı ve ark. Romatoloji
Turkiye Klinikleri 604 J Med Sci 2007, 27
romatoid artrite benzer sekilde küçük ve büyük
eklemlerde simetrik tutulum görülebilir. Artrit, lösemi
tanısından aylar önce bulunabilir veya hematolojik
bozukluklarla birlikte ortaya çıkabilir. Kronik
löseminin akut ataklarında da benzer tablo görülür.
Sinovyumun lösemik hücre ile direkt infiltrasyonu,
periost veya kapsüler infiltrasyona karsı sinoviyal
reaksiyon, intra ve periartiküler kemikte periost
reaksiyonu, eklem içi kanama ve nadiren kristallere
bağlı inflamasyon eklem semptomlarına neden olur.
Eklem sıvısında bazen blastik hücreler veya
sinovyumda lösemik hücre infiltrasyonu bulunur.
Lösemik artrit, anti-lösemik tedaviye cevap
verir. Non-steroid antiinflamatuar ilaçlar tek basına
yeterli olamaz. Eklem bulgularının kaybolduktan
sonra tekrar ortaya çıkması löseminin alevlendiğini
düsündürür.
Lenfoma: Lenfomada sık görülen eklem
semptomu kemik ağrısıdır, kemik tutulumuna isaret
eder. Bu durum, ekstra-nodüler yerlesim gösteren
lenfomaların %10’ununda bulunur. Seronegatif
mono veya poliartiküler artrit, sakroiliit,
sinovyumun direkt invazyonu ile gelisen sinoviyal
reaksiyonlardır ve az sıklıkta görülür.15
Tümör metastazlarına bağlı gelisen artrit:
Genellikle monoartikülerdir ve en sık diz eklemini
tutar. Hastaların çoğundaki primer malignite akciğer
ve meme kanseridir. Metastatik iskelet
invazyonuna bağlı poliartrit asimetriktir. Romatoid
benzeri simetrik, küçük eklem artritleri de görülür.
Bu tip hastaların %20’inde romatoid faktör pozitifliği
bulunur.16
3-Malign Hastalıklar ile
Romatolojik Hastalıklar Arasında Đndirekt
Đliskiler (Paraneoplastik Sendromlar)
Kanserli hastalarda direkt tümör invazyonuna
bağlı semptomlar gelisebileceği gibi, primer tümör
veya metastazdan uzak bir bölgede tümör dokusundan
salınan hormonlar, peptidler, otokrin veya
parakrin mediyatörler, antikorlar ve sitotoksik lenfositler
aracılığı ile de semptomlar olusabilir (=
paraneoplastik sendromlar). Bu semptomlar genelde
tümör gelisimine paralel seyreder. Malign
neoplazmlarla iliskili paraneoplastik romatolojik
sendromlar arasında inflamatuar poliartrit, hipertrofik
osteoartropati, dermatomiyozit/ polimiyozit
ve paraneoplastik vaskülit en sık olanlardır. Az
sayıda görülen paraneoplastik romatolojik tablolar
arasında fasiit, pannikülit, eritema nodozum,
Raynaud sendromu, dijital gangren, eritromelalji,
lupus-benzeri sendrom ve refleks sempatik distrofi
sayılabilir. Kas-iskelet sistemi semptomları
malignite ile birlikte görülebildiği gibi, önce veya
sonra da ortaya çıkabilir. Altta yatan malignitenin
tedavisi ile gerileme gösterir. Elli yas ve üstündeki
hastalarda hızlı gelisen inflamatuar artrit, parmak
uçlarında çomaklasma, yaygın kemik ağrıları, izah
edilemeyen vaskülit, kortikosteroid tedavisine
dirençli fasiit, vazodilatatör tedaviye yanıt vermeyen
Raynaud sendromu, hızlı seyirli dijital gangren
veya ‘Lambert-Eaton myasthenic syndrome’ kanser
olasılığını düsündürür.1,5,13,16,17
Malignite Đliskili Poliartrit
Akut baslangıçlı asimetrik yerlesimli ve alt
ekstremite eklemlerinin tutulumu ile kendini gösteren
ve ileri yaslarda ortaya çıkan poliartrit olgularında,
romatoid faktörün negatif olması ve
histopatolojik olarak non-spesifik sinovit bulgularının
varlığı maligniteyi hatırlatmalıdır. Etiyopatogenezde
tümör antijenleri ile sinoviyal hücrelerin
çapraz reaksiyonu, dolasan immün komplekslerin
sinovyumda depolanması ve hücresel immün sistemde
bozukluklar sorumlu tutulmaktadır. Meme
kanserinde (%80), solid tümörlerde ve bazı hematolojik
malignitelerde inflamatuar poliartrit görülür.
18,19 Malignite tedavisi ile semptomlar hızla
geriler, malignitenin alevlenmesi ve metastaz olusumu
ile tekrar ortaya çıkar.
Hipertrofik Osteoartropati
Uzun kemiklerin kronik proliferatif periostiti,
el ve ayak parmaklarında çomaklasma ve
oligoartiküler veya poliartiküler sinovitle karakterizedir.
Periostit nedeniyle distal eklemlerde siddetli
yanma ve ağrı mevcuttur. Etiyopatogenez
belli değildir. Primer tipi herediterdir. Sekonder
tipi enfeksiyon (tüberküloz, akciğer apsesi gibi),
inflamasyon veya maligniteye bağlı gelisebilir.
Semptomlar altta yatan hastalık baslangıcından çok
önce ortaya çıkabilir. En sık bronkoalveolar
karsinom ile birliktedir. Primer akciğer kanserinde
Rheumatology Elmacı et al
Turkiye Klinikleri J Med Sci 2007, 27 605
%20 baslangıç bulgusu olup, metastaz gelisimi ve
kötü prognozla iliskilidir. Gastrointestinal, hepatobilyer
ve kardiyovasküler sistem malignitelerinde
de görülebilir.20
Kutanöz Lökoklastik Vaskülit
Palpabl purpura, petesi, nodül gibi cilt lezyonları
ile kendini gösteren kutanöz vaskülitler, cilt
belirtileri dısında iç organ vasküliti ile de birlikte
olup özellikle hematolojik malignitelerde paraneoplastik
sendrom olarak ortaya çıkabilir. Kutanöz
vaskülit ve lupus-benzeri belirtiler miyelodisplastik
sendromlu hastaların yaklasık %10’unda görülebilir.
Benzer tablo solid malignitelerde de olgu raporları
seklinde belirtilmistir. Bu olgularda tümör rezeksiyonu
sonrası, steroid ile tedaviye gerek kalmadan
düzelme olduğu gösterilmistir.21
Diğer Neoplastik Bulgular
Eritema nodozum
Altı aydan uzun sürmesi sıklıkla kanser ile iliskili
olduğuna isaret edebilir. En sık Hodgkin dısı
lenfoma gelisimi ile birliktedir.
Raynaud sendromu
Elli yas üstünde baslaması, ülser ve nekroz ile
birlikteliği, malignite habercisi olabilir. Paraproteinemiye
sekonder hiperviskozite (Waldenstrom
makroglobulinemisi gibi) bu semptoma yol açabilir
ve bu grup hastalıkların baslangıç bulgusu olabilir.
Paraneoplastik skleroderma sendromu
Sklerodermalı hastalarda kanser riski artmıs
olup özellikle akciğer ve meme kanseri sık görülür.
Skleroderma +akciğer kanseri olan tüm olgularda
kanser öncesi akciğer fibrozisi gösterilmistir. Meme
kanseri genellikle skleroderma ile es zamanlı saptanırken
akciğer kanseri skleroderma tanısı ile veya
tanıdan sonra (2 yıl içinde) gösterilmistir. Skleroderma
öntanısı ile izlenen hastaların bir kısmında,
takip sırasında malignite gelistiği ve bu durumun
paraneoplastik sendrom olduğu anlasıl-mıstır.22
Skleroderma ile iliskili paraneoplastik mekanizma
henüz tanımlanmamıs olmakla birlikte, bu yakın
iliskide ortak genetik zemin veya ortak bir etiyolojik
ajan olabileceği düsünülmektedir.
Palmar fasiit ve artrit
Progresif bilateral parmak kontraktürleri,
palmar fasya fibrozisi ve artrit ile baslıyabilir. En
sık over, meme ve gastrik kanserlerde görülür. Bu
klinik tablo tüberküloz, tiroid hastalığı, benign
over kisti gibi durumlarda da gelisebilir.
Kortikosteroid tedavisine dirençli
eozinofilik fasiit
Eozinofilik fasiit; cilt, cilt altı ve derin fasya
tabakasında inflamasyonu takiben gelisen fibrozis
ile karakterize nedeni bilinmeyen skleroderma
benzeri bir tablodur. Hematolojik malignitelerde
görülebilir. Steroid tedavisi semptomları giderebilir
ve eozinofilide azalma sağlayabilir.
Eritromelalji
Ayak ve ellerde siddetli ağrı, eritem ve sıcaklıkla
karakterizedir. Primer (%59) veya sekonder
(%41) eritromelalji tipi olabilir. Sekonder tip,
miyeloproliferatif hastalıklarla birlikte bulunabilir
(%20).
POEMS sendromu
IgA tipi plazmositomada polinöropati, osteolitik
lezyonlar, hepato-splenomegali, lenfadenopati
ve skleroderma benzeri özellikler görülür.
Lambert-Eaton miyastenik sendromu
Alt ekstremiteler ve proksimal kaslarda daha
belirgin olmak üzere miyalji, kuvvetsizlik, yorgunluk
ile karakterizedir. Küçük hücreli akciğer kanserinde
görülebilir.
Paraproteinemi
Romatoid artritli olgularda paraproteinemi ortaya
çıkabilir ve lenfoproliferatif malignite gelisimi
yönünden risk olusturur. Lenfoma riski yüksek
olan Sjögren sendromunda aralıklı olarak serum
protein elektroforez incelemesi monoklonaliteyi
saptamak açısından anlamlı olabilir. Bu hastalarda
serum IgM düzeyinde azalma, RF pozitifliğinin
kaybolması lenfoma gelismesinin isaretleridir.
Sweet sendromu
Ates, nötrofili, bas-boyun ve kollarda eritemli
ve hassas kutanöz plaklarla kendini gösteren bu
sendromda kas-iskelet semptomları görülebilir,
özellikle akut miyelositer lösemi ile iliskilidir.23
Elmacı ve ark. Romatoloji
Turkiye Klinikleri 606 J Med Sci 2007, 27
Paraneoplastik sendromlarda otoimmün
hematolojik bulgular
Genellikle kronik lenfositer lösemi ve B hücreli
lenfomada, eritrosit ve trombositlere karsı sıcak-
soğuk antikor üretimi sonucu otoimmün
hemolitik anemi ve trombositopeni gelisebilir.24
Đdiyopatik membranöz nefropati
En sık akciğer, kolon, mide kanseri ve
lenfoproliferatif hastalıklar, özellikle de Hodgkin
lenfoma ile iliskilidir.25 Hodgkin’li hastalarda
%50’ye ulasan oranda minimal değisiklik gösteren
nefropati gelisebilir. Plazma hücre malignitelerinde
hızlı ilerleyen glomerülonefrit ve T hücreli
lenfomada fokal segmental glomerülonefrit olusumuna
rastlanmıstır.
4. Kemoterapi Sonrası
Romatolojik Semptomlar
Đlk olarak meme kanserinde kemoterapi sonrası
(2-16 ay) artralji, artrit, tenosinovit, miyalji semptomları
gelistiği farkedilmistir. Benzer semptomlar
over kanseri ve Hodgkin dısı lenfomalı hastalarda
da gözlenmistir. Nedeni bilinmemekle birlikte
steroid kesilmesi, erken menapoz, siklofosfamid ve
immün tolerans mekanizmalarındaki bozukluklar
olası etkenler olarak öne sürülmüstür.26
Kemoterapi/immünoterapi ajanları ile tedavi
sonrası görülebilen diğer otoimmün bulgular:
– Raynaud fenomeni: Bleomisin, vinblastin,
sisplatin ile tedavi sonrası gelisebilir.
– Dijital iskemi ve nekroz: 5-flurourasil kullanımına
bağlı bildirilmistir.
– Skleroderma benzeri hastalık: Bleomisin
sonrası görülebilir.
– Đnterferon-alfa tedavisi: Otoimmün hastalık
ve otoantikor gelisimini (tiroid otoantikorları,
antinükleer antikor ve otoimmün hepatit iliskili
antikorlar gibi) tetikleyebilir.
– BCG ile immünoterapi uygulananlarda
inflamatuar poliartrit gelisebilir.15
Romatizmal Hastalıklarda
Kanser Gelisme Sıklığı
Sjögren Sendromu
Sjögren sendromu primer olarak ekzokrin
glandları tutan, kronik inflamatuar otoimmün bir
hastalıktır. Lenfoma ile iliskisi iyi bilinmektedir.
Lenfoid neoplazi, “low-grade marginal zone”
lenfoma sık olarak görülür. Baslangıçta otoimmün
lenfoproliferasyon ile poliklonal antikor üretiminde
artısı takiben dokularda normal görünümlü lenfosit
infiltrasyonu gözlenir.27 Daha sonra atipik özellikte
yaygın lenfadenopati (psödolenfoma) gelisir ve
serumda monoklonal gamaglobulin artısı saptanır.
Sıklıkla psödolenfoma yıllarca devam eder ve sonra
malign değisiklikler gelisebilir.28 On yıldan uzun
süredir izlenen Sjögren sendromlu hastalarda
lenfoproliferatif hastalıklar, özellikle Hodgkin dısı
lenfoma prevelansı %4-10 arasında artmıs olup, bu
risk normal popülasyona göre 44 kat daha fazladır.
Lenfomanın en sık lokalizasyonu lenf nodları,
tükrük ve göz yası bezleri ve akciğerdir.29
Lenfoma, Sjögren sendromu tanısından birkaç yıl
sonra gelismekle birlikte herhangi bir zamanda da
görülebilir. Bu hastalarda büyümüs tükrük bezleri,
splenomegali, lenfadenopati, renal yetmezlik,
pulmoner infiltratlar, önceden pozitif olan
romatoid faktör, SS-A (La) ve SS-B (Ro) gibi
otoantikorların kaybolması, lökopeni, paraproteinemi,
artmıs serum B2 mikroglobulin düzeyleri,
azalmıs serum IgM düzeyi ve idrarda Bence-Jones
proteinüri lenfoma gelisimi için haberci olabilirler.
29
Dermatomiyozit/Polimiyozit
Polimiyozit ve özellikle dermatomiyozit yüksek
malignite riski tasır. Dermatomiyozitli hastalarda
kanser için relatif risk, 2.4-4.4 arasında değisirken,
bu oran polimiyozit için 1.7-2.1 olarak bildirilmistir.
30 Polimiyozit ve dermatomiyozitli hasta
serilerinde kanser görülme oranları %7-28 arasında
değismektedir. Çesitli malignite tipleri görülmekle
birlikte kadınlarda meme, uterus ve over kanseri;
erkeklerde akciğer, prostat ve gastrointestinal kanserler
ve her iki cinste de hematolojik maligniteler
daha sık görülür.31 Bu hastalarda kanser riski tanıyı
takibeden ilk yılda en yüksektir. Polimiyozitte risk
Rheumatology Elmacı et al
Turkiye Klinikleri J Med Sci 2007, 27 607
tanıdan 5 yıl sonra beklenen değerlere gerilerken
dermatomiyozitte yüksek kalmıstır. Kanserle iliskili
dermatomiyozitli hastalarda kreatin fosfokinaz
(CPK) çoğunlukla normal sınırlarda, dijital
vaskülit ve çok az bir kısmında miyozit-spesifik
antikorlar pozitiftir.31 Artmıs kanser riskinin yaslı
popülasyonda daha belirgin olduğu saptanmıstır.
Sitotoksik ajanlarla tedavinin kanser insidansını
arttırdığı bu hastalarda henüz gösterilmemistir.
Çocuk olguların hiçbirinde kanser gelismemistir.32
Overlap sendromu olanlarda kanser riski daha az
saptanmıstır.28
Sistemik Sklerozis
Bu hastalarda malignite prevalansı %2.6-8.7
arasında değismekte olup akciğer, meme ve
hematopoetik-lenfoproliferatif maligniteler artan
oranda görülmektedir.33 Akciğer kanserinin uzun
yıllar skleroderma tanısı olan ve pulmoner fibrozis
gelisen hastalarda görülmesi, kanserin hastalığın
kendisinden ziyade pulmoner fibrozis ile iliskili
olduğunu düsündürmektedir. Pulmoner fibroziste
atipik veya displastik değisiklikler kanser gelismesine
yol açabilir. Bu hastalarda yassı hücreli cilt
kanseri riskinde de artıs görülmüstür.6
Romatoid Artrit
Romatoid artritli hastalarda Hodgkin lenfoma
ve Hodgkin dısı lenfoma için artmıs risk saptanmıstır.
Genel popülasyonla kıyaslandığında
lenfositik malignitelerin riski 1.5-8.7 kat artmıstır.
Romatoid artrit ve Felty sendromlu erkeklerde
lenfoma relatif riski kadınlardan fazladır.7
Sekonder Sjögren sendromu ve paraproteinemi
varlığı riski arttırır. Yüksek hastalık aktivitesi,
düsük hastalık aktivitesine göre artmıs malignite
ile birliktedir. Hastalık süresinden ziyade hastalık
siddeti lenfoma gelisimini daha güçlü etkiler. Đlaç
yan etkilerini değerlendirmek zorluk gösterir.
Romatoid artritte uzun süreli ve yüksek doz
azathioprin tedavisi hematopoietik malignite riskini
arttırmıstır.8 Oral siklofosfamid tedavisi özellikle
cilt ve mesane kanseri ile iliskili bulunmustur.34
Metotreksatın lenfoma gelisimindeki rolü tartısılmakta
olup, destekleyen ve karsı çıkan çalısmalar
vardır.35 Konvansiyonel tedavi alan 800 romatoid
artritli hasta grubu ile 757 tümör nekrozis faktör
(TNF)-blokeri kullanan hastalar karsılastırıldığında,
2. hasta grubunda lenfoma gelisiminde relatif
risk artısı olduğu gözlenmistir (RR:11.5-1.5).36 Bir
baska çalısmada anti-TNF tedavisi alanlarda
malignite gelismediği görülmüstür.37
SLE
SLE’de kanser gelisimi ile ilgili çeliskili veriler
mevcuttur. Đntravenöz siklofosfamid tedavisi
alan SLE’li hastalarda servikal intraepitelyal kanser
sıklığının arttığı bildirilmisse de, özellikle
sitotoksik tedavi ile iliskili kanser gelisme riskinin
açıklığa kavusması için ileri epidemiyolojik çalısmalar
gereklidir.38 Büyük hasta gruplarını içeren
çalısmalarda kanser gelisimi %3.2-11.4 arasında
bildirilmistir, diğerlerinde %1.3-2.6’dır. Bir çalısmada,
21 yıl takip edilen 276 hastanın 15’inde 16
kanser saptanmıs ve risk artısı olmadığı bildirilmistir.
39,40 Bir baska çalısmada 5715 olgunun 31 yıllık
takibinde, 443 kanser saptanmıs (Hodgkin dısı
lenfoma, Hodgkin lenfoma, akciğer ve melanomdısı
cilt kanseri) ve riskte %25 artıs rapor edilmistir.
41,42
Polimiyalji Romatika ile Birlikte Görülen
Maligniteler
Multiple miyeloma, lenfoma, lösemi, miyelodisplazi
gibi hematolojik malignitelerde, böbrek
mide, pankreas, prostat, uterus ve over gibi solid
tümörlerde polimiyalji romatika bildirilmistir. Kanserin
kendisinin de polimiyalji semptomları ile baslayabileceği
unutulmamalıdır.41 Malignite ile baslangıç
gösteren polimiyalji romatika olguları, sıkça
bildirilmis olup, genç yas, eritrosit sedimentasyon
hızında belirgin artıs ve kortikosteroid tedaviye
cevapsızlık durumlarında, özellikle klinik
semptomlar da varsa malignite arastırılmalıdır.43
Anti-nötrofil sitoplazmik antikor (ANCA)
iliskili vaskülitler
ANCA iliskili vaskülitlerden Wegener
granülomatozis ve mikroskopik polianjiitis olan
200 hastada sağlıklı bireylere, SLE ve Henoch
Schönlein purpuralı hastalara kıyas ile malignite
relötif riskinin anlamlı düzeyde yüksek olduğu ve
malignitenin vaskülit öncesi veya vaskülit ile birlikte
saptandığı bildirilmistir.44 Diğer bir çalısmada
bu grup hastalarda solunum sistemi ve üriner sisElmacı
ve ark. Romatoloji
Turkiye Klinikleri 608 J Med Sci 2007, 27
tem malignitelerin gelistiği ve malignitenin
otoantikor yapımını veya vaskülit olusumunu tetiklediği
görüsü benimsenmektedir.45
KAYNAKLAR
1. Abu-Shakra M, Buskila D, Ehrenfeld M, Conrad K,
Shoenfeld Y. Cancer and autoimmunity: Autoimmune and
rheumatic features in patients with malignancies. Ann
Rheum Dis 2001;60:433-41.
2. Lowitz BB, Casiato DA. Principal of cancer medicine. In:
Casiato DA, ed. Manuel of Clinical Oncology. 4th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004.p.5
and p.24.
3. Kojima M, Itoh H, Shimizu K, Saruki N, Murayama K,
Higuchi K, et al. Malignant lymphoma in patients with
systemic rheumatic disease (rheumatoid arthritis, systemic
lupus erythematosus, systemic sclerosis, and dermatomyositis):
A clinicopathologic study of 24 Japanese cases. Int
J Surg Pathol 2006;14:43-8.
4. Casciola-Rosen LA, Anhalt G, Rosen A. Autoantigens
targeted in systemic lupus erythematosus are clustered in
two populations of surface structures on apoptotic keratinocytes.
J Exp Med 1994;179:1317-30.
5. Schwarzer AC, Schrieber L. Rheumatic manifestations of
neoplasia. Curr Opin Rheumato 1991;3:145-54.
6. Yang Y, Fujita J, Tokuda M, Bandoh S, Ishida T. Lung
cancer associated with several connective tissue diseases:
With a review of literature. Rheumatol Int 2001;21:106-
11.
7. Hill CL, Nguyen AM, Roder D, Roberts-Thomson P. Risk
of cancer in patients with scleroderma: A population based
cohort study. Ann Rheum Dis 2003;62:728-31.
8. Ehrenfeld M, Abu-Shakra M, Buskila D, Shoenfeld Y.
The dual association between lymphoma and autoimmunity.
Blood Cells Mol Dis 2001;27:750-6.
9. Solans-Laque R, Perez-Bocanegra C, Salud-Salvia A,
Fonollosa-Pla V, Rodrigo MJ, Armadans L, et al. Clinical
significance of antinuclear antibodies in malignant diseases:
association with rheumatic and connective tissue
paraneoplastic syndromes. Lupus 2004;13:159-64.
10. Zuckerman E, Toubi E, Golan TD, Rosenvald-Zuckerman
T, Sabo E, Shmuel Z, et al. Increased thromboembolic incidence
in anti-cardiolipin-positive patients with malignancy.
Br J Cancer 1995;72:447-51.
11. Jardin F, Levesque H, Tilly H. Auto-immune manifestations
in Non-Hodgkin’s lymphoma. Rev Med Interne
2005;26:557-71.
12. Swissa M, Amital-Teplizki H, Haim N, Cohen Y,
Shoenfeld Y. Autoantibodies in neoplasia. An unresolved
enigma. Cancer 1990;65:2554-8.
13. Naschitz JE, Rosner I, Rozenbaum M, Zuckerman E,
Yeshurun D. Rheumatic syndromes: clues to occult neoplasia.
Semin Arthritis Rheum 1999;29:43-55.
14. Goncalves M, Terreri MT, Barbosa CM, Len CA, Lee L,
Hilario MO. Diagnosis of malignancies in children with
musculoskeletal complaints. Sao Paulo Med J
2005;123:21-3.
15. Conaghan PG, Brooks PM. Rheumatic manifestations of
malignancy. Curr Opin Rheumatol 1994;6:105-10.
16. Brooks PM. Rheumatic manifestations of neoplasia. Curr
Opin Rheumatol 1992;4:90-3.
17. Fam AG. Paraneoplastic rheumatic syndromes. Baillieres
Best Pract Res Clin Rheumatol 2000;14:515-33.
18. Düzgün N , Aydıntuğ O, Gül Ü. Paraneoplastik sendromlu
bir olgu-Vaka takdimi. SSK Tıp Bülteni
1990;8:87-9.
19. Düzgün N, Gürman G, Tokgöz G. Poliartrit ile birlikte
giden immünoblastik lenfoma (Bir olgu nedeniyle). Ankara
Üniv Tıp Fak Mec 1989;42:647-56.
20. Silva L, Andreu JL, Munoz P, Isasi C, Lopez A. Hypertrophic
osteoarthropathy associated with gastrointestinal
stromal tumour. Ann Rheum Dis 2006;65:681-2.
21. Gogia A, Kakar A, Bhalla S, Byotra SP. Leucocytoclastic
vasculitis as a presentation of adenocarcinoma rectum. J
Postgrad Med 2005;51:215-7.
22. Kikuchi K, Hoashi T, Yazawa N, Tamaki K. Pseudoscleroderma
associated with cancer. Clin Exp Dermatol
2006;31:381-3.
23. Paydas S, Sahin B, Zorludemir S. Sweet’s syndrome accompanying
leukaemia: seven cases and review of the literature.
Leuk Res 2000;24:83-6.
24. Kaden BR, Rosse WF, Hauch TW. Immune thrombocytopenia
in lymphoproliferative diseases. Blood 1979;53:545-
51.
25. Norris SH. Paraneoplastic glomerulopathies. Semin
Nephrol 1993;13:258-72.
26. Rezende MC, Maia ADM, Horimoto AMC. Postchemotherapy
rheumatism: An immunological tolerance
dysfunction? Rev Bras Reumatol 2005;45:43-6.
27. Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. Lymphoproliferation
in autoimmunity and Sjogren’s syndrome. Curr Rheumatol
Rep 2003;5:317-23.
28. Carsons S. The association of malignancy with rheumatic
and connective tissue diseases. Semin Oncol 1997;24:360-
72.
29. Leandro MJ, Isenberg DA. Rheumatic diseases and malignancy–
is there an association? Scand J Rheumatol
2001;30:185-8.
30. Zantos D, Zhang Y, Felson D. The overall and temporal
association of cancer with polymyositis and dermatomyositis.
J Rheumatol 1994;21:1855-9.
31. Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, Pukkala E,
Mellemkjaer L, Airio A, et al. Frequency of specific cancer
types in dermatomyositis and polymyositis: a population-
based study. Lancet 2001;357:96-100.
32. Stockton D, Doherty VR, Brewster DH. Risk of cancer in
patients with dermatomyositis or polymyositis, and follow-
up implications: a Scottish population-based cohort
study. Br J Cancer 2001;85:41-5.
33. Abu-Shakra M, Guillemin F, Lee P. Cancer in systemic
sclerosis. Arthritis Rheum 1993;36:460-4.
34. Radis CD, Kahl LE, Baker GL, Wasko MC, Cash JM,
Gallatin A, et al. Effects of cyclophosphamide on the development
of malignancy and on long-term survival of patients
with rheumatoid arthritis. A 20-year followup study.
Arthritis Rheum 1995;38:1120-7.
Rheumatology Elmacı et al
Turkiye Klinikleri J Med Sci 2007, 27 609
35. Wolfe F, Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the
effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy
in 18,572 patients. Arthritis Rheum 2004;50:1740-51.
36. Geborek P, Bladstrom A, Turesson C, Gulfe A, Petersson
IF, Saxne T, et al. Tumour necrosis factor blockers do not
increase overall tumour risk in patients with rheumatoid
arthritis, but may be associated with an increased risk of
lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699-703.
37. Thong BYH, Vasoo S, Koh ET. The use of anti-tumour
necrosis factor-α therapies for rheumatoid arthritis in Singapore.
APLAR J Rheumatol 2006;9:157-60.
38. Ognenovski VM, Marder W, Somers EC, Johnston CM,
Farrehi JG, Selvaggi SM, et al. Increased incidence of cervical
intraepithelial neoplasia in women with systemic lupus
erythematosus treated with intravenous cyclophosphamide.
J Rheumatol 2004;31:1763-7.
39. Moss KE, Ioannou Y, Sultan SM, Haq I, Isenberg DA.
Outcome of a cohort of 300 patients with systemic lupus
erythematosus attending a dedicated clinic for over two
decades. Ann Rheum Dis 2002;61:409-13.
40. Sultan SM, Ioannou Y, Isenberg DA. Is there an association
of malignancy with systemic lupus erythematosus?
An analysis of 276 patients under long-term review.
Rheumatology (Oxford) 2000;39:1147-52.
41. Bjornadal L, Lofstrom B, Yin L, Lundberg IE, Ekbom A.
Increased cancer incidence in a Swedish cohort of patients
with systemic lupus erythematosus. Scand J Rheumatol
2002;31:66-71.
42. Haga HJ, Eide GE, Brun J, Johansen A, Langmark F.
Cancer in association with polymyalgia rheumatica and
temporal arteritis. J Rheumatol 1993;20:1335-9.
43. Keith MP, Gilliland WR. Polymyalgia rheumatica and
breast cancer. J Clin Rheumatol 2006;12:199-200.
44. Pankhurst T, Savage CO, Gordon C, Harper L. Malignancy
is increased in ANCA-associated vasculitis.
Rheumatology (Oxford) 2004;43:1532-5.
45. Edgar JD, Rooney DP, McNamee P, McNeill TA. An
association between ANCA positive renal disease and malignancy.
Clin Nephrol 1993;40:22-5.

About editor

Check Also

100’den fazla otoimmün hastalık var

Otoimmün Hastalık Listesi Bağışıklık sisteminin işlevlerinden biri, virüs veya bakteri gibi istilacı mikroorganizmalara antikor veya …

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir