Home / Tamamlayıcı Tıp / Otoimmün Ekoloji

Otoimmün Ekoloji

Juan-Manuel Anaya , 1, Carolina Ramirez-Santana , Maria A. Alzate , Nicolas Molano-Gonzalez , 1 veAdriana Rojas-Villarraga 1

Özet:

Otoimmün hastalıklar (AD’ler) spesifik hedef organları veya çoklu organ sistemlerini etkileyen heterojen bir hastalık grubunu temsil eder. Bu koşullar, aralarında sahip oldukları klinik benzerlikleri ve aynı zamanda ailesel kümelenmelerini (yani pıhtılaşma) açıklayan ortak immünopatojenik mekanizmaları (yani, otoimmün tatolojiyi) paylaşır. Otoimmün totolojinin bir parçası olarak, çevresel maruz kalmanın AD gelişmesi riski üzerindeki etkisi çok önemlidir (yani otoimmün ekoloji). Aslında, çevre, genetikten çok, bağışıklık sistemini şekillendirir. Otoimmün ekoloji, otoimmünliği ve sonuçlarını korumak veya korumak için kalıtsal faktörlerle (hem genetik hem de epigenetikler) etkileşime girerek, yaşam boyunca tüm maruziyetler – iç ve dış – maruz kalmaya benzer. Burada, otoimmün ekolojiye genel bir bakış sunuyoruz, Genel olarak çevre ajanlarına karşı immün yanıt ve mikrobiyota, sigara içimi, alkol ve kahve tüketimi, sosyoekonomik durum (SES), cinsiyet ve cinsiyet hormonları, D vitamini, organik çözücüler ve özellikle aşılar üzerinde odaklanmaktadır. Otoimmün ekolojinin hastalık etiyolojisi ve sağlığına dahil edilmesi, kişiselleştirilmiş tıbbın şu anda tasarlanma ve uygulama şeklini geliştirecektir.

Anahtar Sözcükler: çevre, ekoloji, otoimmün hastalık, poliaseimmunite, kişiselleştirilmiş tıp

Giriş

Halk sağlığı sorunları, özellikle hızlı sanayileşme, nüfus artışı, doğal kaynakların aşırı tüketimi ve teknolojinin uygun olmayan şekilde kullanılmasından kaynaklanan küresel değişimlerden kaynaklanan çevresel ve sosyal tehditler giderek daha karmaşık hale gelmektedir ( 1 ). Sağlık ve hastalık kalıplarını anlamak, halk sağlığına sadece kişisel davranışlara, biyolojik özelliklere ve spesifik risklere değil, aynı zamanda insan deneyimini şekillendiren sosyal ve fiziksel çevresel özelliklere de dikkat edilmesini gerektirir ( 1 ).

Ekoloji on dokuzuncu yüzyılın sonlarında doğal bilimlerden (botanik ve zooloji) kaynaklanmıştır; bitki ve hayvanlar arasındaki çevre ve çevre ile etkileşimi araştırmak, biyoloji ve yer bilimleri disiplinlerarası araştırmalarını içerir. Yirminci yüzyılın başlarında sosyal bilimciler, insan davranışını ve topluluk örgütünü incelemek için ekolojik ilkeleri uyguladılar ( 2 ). Ekoloji kelimesi , “hane” ve logolar “çalışma ” anlamına gelen Yunanca oikos’tan türetilmiştir . Böylece çevre evi, içinde bulunan bütün organizmaları ve evi yaşanabilir kılan tüm işlevsel süreçleri içerir. Ekoloji, kelimenin tam anlamıyla “organizmalar ve çevreleri arasındaki ilişkilerin bütünlüğü veya modeli” üzerinde durularak “evde yaşam” çalışmasıdır (3 ). Belki de, modern ekoloji sınırlandırmak için en iyi yolu, ekolojik spektrumu olarak görülen kuruluş seviyelerini dikkate (Şekil (Şekil 1)1 ) ve genişletilmiş bir ekolojik hiyerarşi ( 4 ).

Resim, çizim vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı fimmu-07-00139-g001.jpg

Şekil 1

Biyosistemin konformasyonunda canlı ve canlı olmayan bileşenlerin etkileşimi . Bir sistem, birleşik bir bütün oluşturan düzenli ve birbirine bağımlı bileşenlerden oluşur. Canlı (yani, biyotik) ve canlı olmayan (yani, abiyotik) bileşenler içeren sistemler biyosistemleri oluşturur ve hepsi işlevlerini ve homeostazını etkileyen genetik sistemlerden ekosistemlere kadar uzanır. Bu çok faktörlü biyosistemin sağlık üzerinde büyük bir etkisi var ve “tıbbi bakım ekolojisi” kavramı ortaya çıkıyor. Ref. ( 4 ).

Bu temel düzeyde, insan ekolojisi, insanların içinde bulunduğu çevresel koşulların ve insanların kendilerini destekleyen ekosistemlerle ilişkilerinin incelenmesi olarak düşünülebilir. Aynı ilkeler, herhangi bir türün ekolojisi için de geçerlidir, ancak insanlar söz konusu olduğunda, gezegen üzerindeki sayıları, neredeyse tüm karasal ekosistemlerdeki mevcudiyetleri ve etkileri, büyük ölçüde kültür için insan kapasitesinin ürünüdür ( 5 ). “Ekosfer” terimi bazen “biyosfer” için bir alternatif olarak kullanıldı, bu nedenle Dünya’nın fiziksel ve biyolojik yönlerini sadece biyolojiden ziyade bir ünite olarak ele aldı ( 6 ).

Kronik hastalıklar üzerindeki çevresel etkinin analizi sürekli dönüşümler geçirdi. Çevrenin sağlığa etkileri konusundaki kaygı ortak sağlık, şehir planlama konferansları ve strateji oturumları, bekleyen yasalar ve daha birçok yeni bilimsel çalışma ile ateş yaktı ( 7 ). İnsan ekolojisi tanımının ötesine geçen sağlık hizmeti, tıp eğitimi ve araştırma organizasyonu hakkında düşünmek için bir çerçeve sağlanmıştır ( 8 ). Bu, insanlar ve “tıbbi bakım ekolojisi” olarak bilinen sağlık ortamları arasındaki ilişkileri içeren bir tanımla sonuçlanmıştır ( 4 , 8 , 9 ).

Yıllar boyunca, bir dizi trans-Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) komitesi ve NIH destekli atölye çalışmaları çevrenin otoimmün hastalığa (AD) etkisini değerlendirdi ( 10 ). 2012 yılında, Ulusal Çevre Sağlığı Bilimleri Enstitüsü Uzman Paneli Çalıştayı, çevre ile ilişkili AD’leri üç bağlamda tanımlamaya yönelik yaklaşımları gözden geçirdi ( 11).): (a) mevcut sınıflandırma kriterlerini karşılayan AD’ler için çevresel risk faktörlerini tanımlamak için gerekli ve yeterli verileri belirlemek; (b) mevcut hastalık sınıflandırma kriterlerini karşılamayan çevresel olarak ilgili yeni AD’lerin varlığını ve kriterlerini belirlemek; ve (c) bireylerde, tipik olarak bir klinik ortamda, AD’yi indükleyen spesifik çevresel ajanların tanımlanması. Bu alanda gerçek bir fikir birliğine varmak ve çevresel olarak ilişkili AD vakalarını yüksek hassasiyet ve özgüllüğü ile diğerlerinden ayırabilecek sınıflandırma kriterleri tanımlamak için tüm bu alanlarda ek çaba sarf edilmesi gerektiğini vurguladılar. Çevresel faktörler ve reklamların gelişimin rolü hakkında çalışmalara Paneli bulgular Tablo gösterilmektedir Tablo 11 ( 10).

tablo 1

Çevresel faktörlerin rolü ve otoimmün hastalıkların gelişmesinde insan çalışmaları üzerine bulgular .

EPW aşağıdakilerden eminEPW aşağıdakileri muhtemel olarak değerlendirir, ancak onay gerektirirGelecekteki araştırmalarda izlenecek geniş temalar
Kimyasallar
Kristalin silika (kuvars), RA, SSc, SLE ve ANCA ile ilişkili vaskülit dahil olmak üzere birçok AD’nin gelişimine katkıda bulunur.Solventler, MS’in gelişimine katkıda bulunurCildin otoimmünite hayvan modelleriyle ilişkili olanlar da dahil olmak üzere metallerin rolü hakkında yeterli kanıt yoktur.
Solventler SSc’nin gelişimine katkıda bulunurSigara içmek, seronegatif RA, MS, SLE, HT, GD ve CD gelişimine katkıda bulunur.Maruz kalma grupları içindeki tek nedensel ajanların tanımlanması gerekmektedir (örneğin, grup için riskin artmasına katkıda bulunan özel çözücüler veya pestisitler)
Sigara içmek ACPA pozitif ve RF pozitif RA gelişimine katkıda bulunur (ortak epitop genetik duyarlılık faktörü ile etkileşime girerek)Mevcut sigara içiciliği UC gelişimine karşı korurBazıları endokrin veya bağışıklık bozucu olabilecek ve diğer bağışıklık aracılı hastalıklarla ilişkili olan plastikleştiriciler (örneğin, ftalatlar ve bisfenol A) üzerinde çalışmalara ihtiyaç vardır.
Kozmetiklerde AD’lerde rolüne dair kanıtlar yetersizdir
Fiziksel faktörler
UV ışınlarına maruz kalma riskinde artış ile MS gelişme riski arasında ters bir ilişki vardır.İyonize radyasyon HT ve GD’nin gelişimine katkıda bulunurUV ışınımının T1D üzerindeki olası koruyucu rolü olduğuna dair yeterli kanıt yoktur.
SLE (erken klinik semptomlardan önce) ve dermatomiyozit için bir risk faktörü olarak güneş ışığına maruz kalmaya ilişkin olası veriler gereklidir
Biyolojik ajanlar
Glutenin yutulması GSE’nin gelişmesine katkıda bulunurEBV enfeksiyonu MS gelişimine katkıda bulunurKoyu tenli (UV ile ilişkili D vitamini eksikliği ile ilişkili) ırksal / etnik gruplarda MS ve D vitamini üzerinde araştırmalar ve doz etkilerinin incelenmesi
D vitamini ve diğer AD’ler için olası verilere ihtiyaç vardır
Belirli çok sayıda l- şiftofanınyutulması, eozinofili miyalji sendromu gelişimine katkıda bulunurKarmaşık gıdaların erken tanıtılması T1DM ve GSE’nin gelişimine katkıda bulunurGıda kimyasalları, boyalar veya katkı maddeleri birlikleri hakkında ek çalışmalara ihtiyaç vardır
DEPAP ve oleik anilide bulaşmış kolza tohumu yağı diyet alımı toksik yağ sendromu gelişimine katkıda bulunurDüşük diyet D vitamini alımı ve kan seviyeleri MS gelişimine katkıda bulunurNitratlar / nitrozaminler ve T1DM ile ilgili prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır

Ayrı bir pencerede aç

Ref’den değiştirildi. ( 10 ) .

EPW, uzman panel atölyesi; AD’ler, otoimmün hastalıklar; RA, romatoid artrit; SSc, sistemik skleroz; SLE, sistemik lupus eritematozus; ANCA, anti-nötrofil sitoplazmik antikoru; ACPA, antikiritlenmiş protein antikoru; RF, romatoid faktör; MS, multipl skleroz; HT, hashimoto tiroiditi; GD, mezar hastalığı; CrD, crohn hastalığı; UC, ülseratif kolit; T1DM, tip 1 diabetes mellitus; GSE, glütene duyarlı enteropati; DEPAP, 1,2-di-oleyl ester; EBV, Epstein-Barr virüsü; UV, ultraviyole .

Belki de çoğu özellik için, genlerle ve çevresel faktörlerle etkileşim genetik olarak programlanmış olabilir veya tamamen stokastik olabilir ( 12 ). Bununla birlikte, son kanıtlar çevrenin, genetikten çok, bağışıklık sistemini şekillendirdiğine işaret etmektedir ( 13 ). Bunun doğal sonucu olarak, tıpkı çoklu genetik risk faktörleri, belirli bir AD gelişimini etkileyen, birden çevresel faktörler de (veya AD neden bağışıklık tedirginlikler etkileyecek belirli zamansal sırayla hayatında farklı dönemlerde gerekmektedir 4). Bu nedenle, otoimmün ekoloji (AE), bireyler ve çevreleri arasındaki etkileşimlerin, bağışıklık toleransının bozulmasına ve dolayısıyla bu tür bir bireyde bir veya bazı AD’lerin gelişimine yol açan analiz ve çalışmalarına atıfta bulunur. Farklı AD’lerin çoklu çevresel faktörlerin etkileşimi sonucu ortaya çıkması da olasıdır. Bu, AE’nin otoimmün totolojinin önemli bir bileşeni olduğu gerçeğini destekler ve AD’lerin birçok ortak mekanizmayı paylaştığı teorisini pekiştirir ( 14 ).

AE, fiziksel çevre (örneğin, iş tehlikeleri, sınai ve ev kirleticilerine maruz kalma, su dahil) dahil, kullanım ömrü boyunca – maruz kalmaya benzer – bütün bunlar – iç (bu incelemede başka bir yerde açıklanan mikrobiyom gibi) ve dış – kalite, iklim, irtifa, hava kirliliği ve yaşam koşulları ile diyet, fiziksel aktivite, kültürel uygulamalar, bağımlılık yapan maddelerin kullanımı vb. gibi yaşam tarzı ve davranış, kalıtsal faktörlerle (hem genetik hem de epigenetikler) etkileşimde bulunmak veya korumak için etkileşimde bulunmak. otoimmüniteye karşı. Bununla birlikte, AE’nin yanı sıra ifade kavramı da, sosyoekonomik durum (SES), konut kalitesi, mahalle, sosyal ilişkiler, hizmetlere erişim vb. Gibi sosyal faktörleri içermek üzere bu faktörlerin ötesine uzanmaktadır. ( 15 – 17)).

AD’lerdeki besleyici etki hakkındaki kanıtlara daha fazla katkıda bulunmak için, burada AE’ye genel bir bakış sunuyoruz. Odak spesifik çevresel faktörler ve AD’lere katkıda bulunabilecek ilgili mekanizmalar üzerinde olacaktır. Birincisi, AE’nin immünolojik ve genetik bazlarının bir incelemesi, daha sonra mikrobiyotanın, yaşam tarzı alışkanlıklarının (yani alkol, sigara ve kahvenin), seks hormonlarının, organik çözücülerin etkisi olan AE’nin epidemiyolojik bazlarının bir incelemesidir ( işletim), aşılar, SES reklamları ve polyautoimmunity (poli A) (Şekil çevre etkisine (Şekil 22 ).

Resim, çizim vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı fimmu-07-00139-g002.jpg

Ayrı bir pencerede açşekil 2

Otoimmün hastalıkların (AD’ler) gelişimi ile ilişkili çevresel riskler . AD’ler kalıtsal (yani genetik ve epigenetik) ve zamanla çevresel faktörler arasındaki etkileşimin sonucudur. Otoimmün ekoloji, AD’lerin gelişimini ve sonuçlarını etkileyen çevresel riskler (yani sigara içimi, kahve ve alkol alımı, sosyoekonomik durum, kimyasal maddeler, aşılar, olası riskler, bulaşıcı maddeler ve mikrobiyota) olarak tanımlanmaktadır.Git:

Otoimmün Ekolojinin İmmünolojik ve Genetik Temelleri

Otoimmün hastalık, popülasyonun yaklaşık% 5’ini etkileyen kendi antijenlerine karşı bir immün tepkisi ile karakterizedir ( 18 ). Kompleks hastalıklar çok faktörlü kökenlere sahiptir, bu da otoimmünitede yer alan birçok faktörün kombinasyonunun farklı ve benzersiz klinik resimler ürettiğini gösterir. AD Gen tutulumu riski lokus için belirlenen ve farklı hastalıklar (arasında paylaşılan yüzlerce inarguable 19 ). Her bir farklı AD için genetik ilişkilere rağmen, kalıtılabilirliğin çoğu hesaba katılmamıştır ( 20 ). AD’lerin kalıtsallığı tam olarak anlaşılmamıştır. Bu, eksik kalıtılabilirliğin muhtemelen genlerin tek başına çalışmadığı, ancak gen-çevre etkileşimine yol açan çevre bağlamında olduğu gerçeğini yansıttığını belirler (21 , 22 ). Diğer bir deyişle, bir faktörün neden olduğu hastalık riski derecesi, bir başkasının varlığı veya yokluğundan etkilenecektir ( 23 ).

Mevcut sınıflandırma kriterleri, öncelikle maruz kalan ve maruz kalmayan kohortlarda hastalık insidansı veya prevalansının epidemiyolojik karşılaştırmalarına dayanmaktadır. Bununla birlikte, diğer yaklaşımlar kayda değer destekleyici kanıtlar ekleyen immünolojik ve hayvan modeli çalışmalarını da içermektedir ( 24). Bu alandaki zorluk, belirli bir maruziyeti AD’ler için bir risk faktörü olarak tanımlamak için ne kadar kanıtın gerekli olduğunu açıklamak olmuştur ( 25 ). İlk olarak 1965’te ana hatlarıyla belirtilen bir dizi dernek için geleneksel epidemiyolojik yaklaşımlar oluşturulmuştur ( 26 ).

Bu hastalıkların (Tablo yol yatan bağışıklık mekanizmaları olarak reklam ile bağlantılı çevresel risk faktörleri çeşitlidir (Tablo 2).2 ). Aşağıdaki alt başlıklar ele alınacaktır: xenobiotics tarafından ücretli benzeri reseptör (TLR) aktivasyonu gibi doğuştan gelen bağışıklık üzerindeki etkiler, adjuvan etkiler ve enflamatuar tepkiler; B hücresi aktivasyonu; T yardımcı 17 (Th17) ve T düzenleyici hücreler (Treg) gibi bağışıklık fonksiyonunu bozan doğrudan etki; öz-antijenlerin translasyon sonrası modifikasyonları (PTM’ler) ve epigenetik modifikasyonlar, özellikle de DNA metilasyonu.

Tablo 2

Otoreaktivite ile ilgili çevresel faktörler ve mekanizmalar .

Çevresel faktörAna olası mekanizmalar
Enfeksiyöz ajanlar (bakteri / virüsler)TLR’ler yoluyla doğal immün aktivasyon
AdjuvanlarTLR’ler yoluyla doğal immün aktivasyon
Cinsiyet hormonlarıOtoreaktif B hücreleri
TCDD / Merkür / GümüşOtoreaktif B hücreleri
Sigara içmekT hücre bozukluğu (Th17 / Treg hücreleri)
Kendi antijenlerinin modifikasyonu
Uv ışıkOtoreaktif B hücreleri
Epigenetik değişiklikler (DNA metilasyonu)

TCDD, 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksin; TLR’ler, ücretli benzeri reseptörler; Th, T yardımcı hücreler; UV, ultraviyole .

Doğal Bağışıklık

Ücret Benzeri Alıcı Aktivasyonu, Yardımcı Etkiler ve Enflamatuar Yanıtlar

Toll benzeri reseptörler, B lenfositleri, T hücrelerinin seçici popülasyonları, dendritik hücreler (DC’ler) ve makrofajlar ve ayrıca epitelyal hücreler ve fibroblastlar gibi immün olmayan hücreler de dahil olmak üzere birçok immün hücrede bulunan membrana bağlı proteinlerdir. TLR’ler, patojen ile ilişkili moleküler desenler (PAMP’ler) ve hasarla ilişkili moleküler desenler (DAMP’ler) ( 27 ) içeren istilacı organizmaları tanır . PAMP’ler, lipopolisakarit (LPS), peptidoglikan, flagellin ve mikrobiyal nükleik asitler gibi mikroorganizmalardan türetilen korunmuş moleküllerdir, oysa DAMP’lerin çoğu, hücresel stres veya oksidatif stres ve ısı şoku gibi ölen konakçı hücre moleküllerinden salınan endojen moleküllerdir. proteinler ( 28). TLR’lerin PAMP’ler veya DAMP’ler ile aktive edilmesi, enflamatuar sitokinleri ve kemokinleri düzenleyebilir ve konakçının enflamatuar tepkisinin doğasını, büyüklüğünü veya süresini düzenlemek için hücre içi sinyal yolaklarına bağlanabilir ( 29 ). TLR ekspresyonu sitokin, patojen ve çevresel faktörlerin varlığında hızla değişebilir ( 30 ). TLR’ler konumlarına göre ayırt edilebilir; TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 ve TLR6 hücre zarında bulunurken, TLR3, TLR7, TLR8 ve TLR9 endozomlar gibi hücre bölmelerinde bulunur ( 31 ). Bağışıklık sisteminin doğuştan gelen ve uyarlanabilen kolları arasında sürekli bir etkileşim vardır ve TLR’ler bu etkileşimde kilit bir rol oynar.

TLR aktivasyonu yoluyla otoimmünite mikrobiyal PAMP’lerin ve endojen ligandlann kapsama ve / veya otomatik antijen antikor bağışık komplekslerin oluşumu ile sinerji içinde hareket artmış ekspresyon hipotezi ileri sürülmüştür (Tablo (Tablo 3)3 ) ( 32 ). Yüksek mobilite grubu kutusu 1 (HMGB1), otoimmün hastalıkların patogenezini destekleyen hücre dışına yerleştirildiğinde DAMP işlevi gören bir proteindir. HMGB1 birden fazla reseptörle etkileşime girebilir; özellikle, TLR4’e bağlanma NF-κB’nin aktivasyonuna ve IL-6 ve tümör nekroz faktörü (TNF) -a’nın makrofajlar ( 33 ) tarafından üretilmesine yol açabilir). Ayrıca, HMGB1, LPS, çift sarmallı RNA veya DNA gibi PAMPS’ye bağlanabilir ve ortağın reseptörü boyunca etki edebilir. Bu sinerjizm, artritte ağrı ve iltihabı arttırmak için prostaglandinler gibi aracıların ifadesini uyandırabilir ( 34 ). Enfeksiyonu takiben dokularda PAMP’lerin varlığı, otoimmünite ile ilişkilendirilmiştir. Bu gözlemler, PAMP’lerin otoimmün ve kronik enflamatuar durumları destekleyebileceğinin dolaylı kanıtını sağlar ( 35). Hem klinik ortamlarda hem de hayvan modellerinde enfeksiyon ve AD’ler arasında sağlam bir bağlantı vardır. Bu bağlantı, ya patojen türevli antijenler ve kendi antijenleri arasındaki moleküler taklit veya immünolojik tolerans ve kendi kendine antijen spesifik T hücresi ve antikor yanıtlarının geliştirilmesinde bozulmaya yol açan doğal immünitenin spesifik olmayan aktivasyonuna atfedilmiştir ( 35 ). Multipl sklerozlu (MS) hastalardaki birçok çalışma, hastalığın Chlamydia pneumoniae , insan herpes virüsü 6 ve Epstein-Barr virüsü (EBV) gibi patojenlere sahip enfeksiyonlarla tetiklenebileceğini veya kötüleştiğini göstermiştir ( 36 ). Parvovirus B19Romatoid artrit için bir tetikleyici faktör olarak kabul edilir (RA) ( 37 ). Virüs, RA hastalarının% 75’inden, osteoartrit ve diğer artrit hastalarının% 17’sine kıyasla sinovyal biyopsilerde PCR ile saptandı. Ayrıca, HV-DR4 epitopu olan RA hastalarının% 34’ünde sağlıklı bireylerin% 10’una kıyasla EBV DNA ve RNA tespit edildi ( 38 ). Deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) indüksiyonundan 7 gün sonra Streptococcus pneumoniae ile enfeksiyon , vahşi tipte otoimmüniteyi arttırır, ancak Tlr2  /  fareleri zorlamaz ( 39 ). Bu patojenler TLR (Şekil aktivasyonu yoluyla ADS şiddetlendirebilir düşündürmektedir (Şekil 3).3 ). Ayrıca, PAMP’ler, AD’li hastaların hastalıklı dokularında bulunur. Örneğin, nod benzeri reseptörler (NLR’ler) ve TLR2 için ligandlar olarak etki edebilen peptidoglikanlar, RA hastalarından izole edilen sinoviyal doku makrofajları ve DC’leri de dahil olmak üzere çeşitli hücrelerde ve dokularda bulunmuştur ( 39 , 40 ). Farelerin tam Freund adjuvanında (CFA) miyelin türevli peptidlerle immünizasyonu aktif EAE’yi indükler. CFA, öldürülmüş Mycobacterium tuberculosis’i içerirve bu bakterilerden gelen PAMP’ler, sırayla patojen otoreaktif T hücresi tepkilerini teşvik eden doğal immün tepkileri aktive eder. Marta ve diğ. MYD88 adaptör proteininde eksik olan farelerin EAE’ye dirençli olduğunu gösterdi ( 41)). Bu, DC’ler tarafından azaltılmış IL-6 ve IL-23 üretimi ile ve T hücreleri tarafından azaltılmış IL-17 ve interferon (IFN) -γ üretimi ile ilişkilendirildi. Bu, TLR veya IL-1R sinyalleri ile başlatılan doğal immün yanıtların, deneysel otoimmünitenin indüklenmesi için gerekli olduğunu göstermektedir. Kollajen ve CFA ile immünizasyon ile indüklenen kollajen kaynaklı artrit (CIA) modelinde, CFA’daki M. tuberculosis bir PAMP kaynağı sağlar. Ayrıca, TLR2’yi bağlayan Saccharomyces cerevisiae hücre duvarından bir polisakarit olan zymosan, farelerde deneysel artriti indüklemek için kullanılmıştır. Zymosan ile indüklenen artritin, TLR2 aktivasyonuna bağlı olduğu bulundu, çünkü hastalık Tlr2 – / – farelerde büyük ölçüde zayıflatıldı (42 ). Ek olarak, immünostimülatör DNA sekanslarının sıçanların eklemlerine enjekte edilmesi, adjuvan artrit gelişimini destekledi ( 43 ). Bu, TLR9’un aktivasyonunun ayrıca eklemlerde iltihaplanmaya yol açan doğal immün tepkileri de çökertebileceğini göstermektedir ( 35 ).

Tablo 3

Otoimmün hastalıklarda TLR2 veya TLR4 ligandlarının farklı hücreler üzerindeki etkileri .

hastalıkHücrelerligandlarEtkileri
RAmakrofagLPSProinflamatuar sitokinlerin üretiminin arttırılması
SLEPBMCLPSSitokinlerin düzensizliği ve otoantikor üretimi
SSc’liDC’lerLPSSitokinlerin salgılanması
SSFibroblastlarLPSProfibrotik ve proangiojenik kemokinlerin üretiminin düzenlenmesi
İnsan tükürük hücreleriPeptidoglikan / LPSUyarıcı CD54 ifadesi ve IL-6 üretimi
PBMCLPS / Zymosan AIL-23 / IL-17 üretiminin uyarılması

RA, romatoid artrit; LPS, lipopolisakarit; SLE, sistemik lupus eritematozus; PBMC, periferik kan mononükleer hücreleri; SSc, sistemik skleroz; DC’ler, dendritik hücreler; SS, Sjögren sendromu. Ref’den uyarlanmıştır. ( 29 ) .

Resim, çizim vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı fimmu-07-00139-g003.jpg

Ayrı bir pencerede açFigür 3

Doğal immün hücrelerde patojenlerin indüklediği TLR sinyal kaskadı otoimmün hastalıkları şiddetlendirebilir. Lipopolisakarit (LPS), TLR4’e bağlanır ve peptidoglikanlar, TLR2’ye bağlanır; bu, adaptör proteinleri miyeloid farklılaşma primer yanıt proteini 88’i (MYD88), TIR alanını içeren adaptör proteinini içeren TIR alanı içeren adaptör proteinini (TIRAP), TIR alanını içeren bağdaştırıcı proteinleri (TIRAP) alarak sinyallemeyi başlatır. -β (TRIF) ve TRIF ile ilgili adaptör molekülü (TRAM). MYD88, IL-1R ile ilişkili kinaz 1 (IRAK1) ve IRAK4 ile ilişkilidir ve TNFR ile ilişkili faktör 6’yı (TRAF6) alır. Bu kompleks, NF-activatedB inhibitörünün (IκB) fosforilasyonuna, nükleer faktör-κB’nin (NF-κB) aktivasyonuna ve bunun sonucunda proinflamatuar sitokinleri kodlayan bir dizi genin transkripsiyonuna yol açan TGFβ ile aktive olan kinaz 1’i (TAK1) alır. tümör nekroz faktörü (TNF), interlökin-6 (IL-6), pro-IL-1β ve pro-IL-18’dir. Ek olarak, TLR agonistleri, interferon düzenleyici faktör (IRF) yollarını aktive ederek IL-12p35 ve tip I IFN’lerin üretimine yol açar. TAK1’in TLR ile uyarılmış aktivasyonu, p38 ve hücre dışı sinyalle düzenlenmiş kinaz (ERK) dahil olmak üzere mitojenle aktifleştirilen protein kinazların (MAPK’lar) fosforilasyonuna yol açar. ERK’nin fosforilasyonu, IL-23p19’u ve ardından IL-23 sentezini kodlayan genin transkripsiyonunu destekler. P38’in fosforilasyonu, IL-10 üretimine yol açan cAMP tepki elemanı bağlayıcı proteini (CREB) aktive eder. IL-1, IL-1 path üretmek üzere aynı TLR yolu bileşenleri vasıtasıyla sinyal veren kendi reseptörünü aktive eder. Ref’den uyarlanmıştır. ( p38 ve hücre dışı sinyalle düzenlenmiş kinaz (ERK) dahil olmak üzere. ERK’nin fosforilasyonu, IL-23p19’u ve ardından IL-23 sentezini kodlayan genin transkripsiyonunu destekler. P38’in fosforilasyonu, IL-10 üretimine yol açan cAMP tepki elemanı bağlayıcı proteini (CREB) aktive eder. IL-1, IL-1 path üretmek üzere aynı TLR yolu bileşenleri vasıtasıyla sinyal veren kendi reseptörünü aktive eder. Ref’den uyarlanmıştır. ( p38 ve hücre dışı sinyalle düzenlenmiş kinaz (ERK) dahil olmak üzere. ERK’nin fosforilasyonu, IL-23p19’u ve ardından IL-23 sentezini kodlayan genin transkripsiyonunu destekler. P38’in fosforilasyonu, IL-10 üretimine yol açan cAMP tepki elemanı bağlayıcı proteini (CREB) aktive eder. IL-1, IL-1 path üretmek üzere aynı TLR yolu bileşenleri vasıtasıyla sinyal veren kendi reseptörünü aktive eder. Ref’den uyarlanmıştır. (35 ).

Shoenfeld ve Agmon-Levin “Adjuvaların Neden Olduğu Otoimmün / İnflamatuar Sendromu” (ASIA) terimini kullandı ( 44 ). Bu sendrom, AD’nin spesifik olmayan ve spesifik tezahürleri ile karakterizedir. Bir adjuvan, antijene özgü immün yanıtı hızlandıran, uzatan veya geliştiren herhangi bir maddedir. Herhangi bir spesifik antijenik etkiye sahip olmadan bağışıklık sistemini uyarabilir ve aşıya verilen yanıtı artırabilir. Bağışıklık sisteminin arzu edilen bir etki olan adjuvanlar ile aktivasyonu, otoimmünitenin tezahürlerini tetikleyebilir. ASYA ile ilişkili ana maddeler skualen, alüminyum hidroksit, silikon, mineral yağ, guaiacol ve iodine gaditaldir ( 45).). Şap adjuvanları aşı formülasyonlarında humoral immün güçlendirici maddelerdir. Bu özellik, proinflamatuar sitokin IL-1’in aktif olmayan öncüsünün kaspaz-1 bölünmesine aracılık eden, olgunlaşmış formunun salgılanmasına yol açan, hücre içi bir çoklu protein kompleksi olan NLRP3 iltihaplanma aktivasyonuna atfedilmiştir. Pro-IL-1 a’nın in vitro inflammasom aracılı bölünmesi, NLRP3 ( 46 , 47) gibi hem TLR hem de nükleotit oligomerizasyon bölgesi benzeri reseptörleri aktive eden sinyallere bağlıdır.). Alüminyum bileşiklerinin adjuvanlığı, ürik asit ile ilişkilendirilmeleri ile ilgilidir. Alum, nekrotik hücrelerden ürik asit salınımı ile sonuçlanan enflamatuar bir yanıtı arttırıyor gibi görünmektedir. Ürik asidin, alumun adjuvanlılığını, IL-4 seviyelerinde bir artışla arttırdığı düşünülmektedir ( 45 , 48 ). IL-4, doğuştan gelen bağışıklık geliştirmede çok önemli bir bileşen olan monositik hücre yüzeyi majör histo-uyumluluk kompleksi (MHC) sınıf II’nin regülasyonunu sağlar. Şap adjuvanisitesini arttırmak için hipotezize edilen bir başka tehlike sinyali, nekrotik hücrelerden salınan konak hücre DNA’sıdır ( 49 , 50).). Duyarlı bireylerde, alüminyum bazlı adjuvanlar, nadir olmasına rağmen AD’yi indükleyebilir. Alum bazlı aşılar ile korele ADS (Şekil RA, tip 1 diyabet mellitus (T1DM’li), MS, ve sistemik lupus eritematoz (SLE) gibi koşulları da kapsamaktadır ) (Şekil 44 ) ( 45 ).

Resim, çizim vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı fimmu-07-00139-g004.jpg

Şekil 4

Yardımcı maddelerin otoimmüniteyi tetiklediği mekanizmalar . Yardımcı maddeler (çoğunlukla şap), enjeksiyon bölgesinde antijenleri yakalayan depolar üreterek, bağışıklık sisteminin uyarılmasını sürdürmek için yavaş salınım sağlayarak, böylece antijen kalıcılığını artırarak ve dendritik hücrelerin (DC) alımını ve aktivasyonunu artırarak, depolanma sistemleri olarak işlev görebilir. ) (depo etkisi). Temelde örüntü tanıma reseptörleri (PRR) için ligandlar olan diğer adjuvanlar, DC’yi toll benzeri reseptörler (TLR’ler) ile hedefleyerek doğal immüniteyi indükleyerek hareket eder. Yardımcı maddeler, ana antto-uyumluluk kompleksleri (MHC) tarafından destek antijen sunumunu yönlendirebilir ve T yardımcı 1 hücrelerinde (Th1), T yardımcı 2 hücrelerinde (Th2), T düzenleyici hücrelerde (Treg) ve T yardımcıda naif bir T hücresinin farklılaşmasını indükleyebilir 17 hücre (Th17). Ref’den uyarlanmıştır. ( 45).

Derialtı mineral yağ enjeksiyonunun skualen veya eksik Freund adjuvanından bile daha verimli bir şekilde anti-kromatin / DNA otoantikor üretimini arttırdığı gösterilmiştir. Bu, farklı hidrokarbonlara cevap olarak farklı tipte otoantikorların üretilebileceğini göstermektedir ( 51 ). Ayrıca, deneysel modeller, adjuvan yağlarının, T hücreye bağlı poliartriti indüklediğini göstermiştir ( 52 ).

Silikonlar, çeşitli organik yan gruplarla bir silikon oksijen zincirini paylaşan bir sentetik polimer ailesidir. Silikon ve immün aracılı hastalıklar arasındaki bağlantı geçmişte bildirilmiştir ve ASYA’nın temel taşlarından biridir ( 53 ). Silikon, meme implantlarının bir bileşenidir. Silikon ve açık AD’ler arasında açık bir ilişki olmamasına rağmen ( 45 ), implante silikon cihazlara immün aracılı reaksiyonları şiddetli olan hastalarda, çevre dokularda immünoglobulin (IgG) ve asemptomatik olanlara kıyasla daha yüksek seviyede anti-silikon antikorları olduğu bulundu implante hastalar ( 54 ). Meme implantlarını otoantikor gelişimi ile birbirine bağlayan bir adjuvan eylem varsayılmıştır ( 55). Murin CIA modeli ve murin lupus’un MRL modeli, silikonun MRL modelinde anti-DNA otoantikorlarının üretilmesinin yanı sıra her iki modelde de dolaşımdaki IL-2 seviyelerinin artmasından sorumlu olduğunu gösterdi. Ayrıca, CIA modelinde, uzun süreli (12 ay) silikon implantasyonu artrit insidansı ve ciddiyeti ile sonuçlanmıştır ( 56 , 57 ). Bununla birlikte, bu raporların çoğu, silikon implantların, bazen otoantikorlarla, spesifik olmayan bir yabancı cisim reaksiyonuna neden olabileceğini göstermektedir.

Ölü veya ölen hücrelerden salınan hasarla ilişkili moleküler paternler veya alarminler ayrıca otoimmüniteye yol açan doğal immün tepkileri de uyarabilir. Ultraviyole (UV) radyasyonu, tehlike sinyallerini veya DAMP’ları indükleyen nekrotik hücreleri destekler, böylece TLR4’ü aktive eder. Bu aktivasyon, otoimmün tepkilerden sorumlu olabilir ( 58 ). Ayrıca, TLR4, kemokinlerin makrofajlarla sentezini destekleyebilen hyaluronik asit oligosakaritler, fibronektin ekstra alan A ve fibrinojen gibi birkaç hücre dışı matris bileşeni de dahil olmak üzere hasarlı hücrelerden salınan diğer endojen ligandları bağlayabilir. Aynı zamanda nekrotik hücrelerden endozomlara anormal içselleştirme ve çift türlü (ds) DNA fragmanlarının taşınması, TLR3’e bağlandıktan sonra otoimmün tepkilere neden olabilir ( 31).). SLE’nin bir özelliği, B-hücresi reseptörlerini bağlayabilen, TLR9 ekspresyonunu indükleyebilen ve sonradan otoantikor üretimi ile hem TLR9 hem de B-lenfositlerini aktive edebilen kendi antijenleri haline gelen apoptotik hücrelerin bozulmuş klirensinden kaynaklanan nükleer döküntülerin varlığıdır ( 59) ). DNA ve RNA salınımına neden olan apoptoz artışı gösteren hastalar sırasıyla TLR9 ve TLR7 ile algılanabilir ( 60). RA hastalarından gelen insan sinoviyal membran kültürlerinin, TLR2 ve TLR4’ü eksprese ettiği ve bu hastaların eklemlerinde yıkıcı iltihaplanmaya katkıda bulunabilecek endojen TLR ligandlarını saldığı bulundu. Bu hastalıkta rolü olan başka bir bileşen, insan RA ve pristan kaynaklı, sistemik AD’lerde çoğu nükleer antijene spesifik B ve T hücrelerinin hedefi olan bir RNA ve DNA bağlayıcı kompleks olan heterojen nükleer ribonükleoprotein (hnRNP) ‘dir. sıçanlarda artrit. Ayrıca, hnRNP tetikler TLR7 ve patojenik T hücrelerini aktive artritogenik DH’ler, bir TLR9-aracılı aktivasyon (Şekil (Figure5)5 ) ( 61 , 62 ).

Resim, çizim vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı fimmu-07-00139-g005.jpg

Şekil 5

Otoimmünitede TLR’ler tarafından kendi kendine nükleik asitlerin tanınması . Romatoid faktörü (RF) ve anti-küçük nükleer ribonükleoprotein (snRNP) veya anti-DNA antikorları gibi oto-antikorlar ve otoreaktif B-hücreli reseptör BCR’leri, kendi kendine nükleik asitlerin endolizozomal toll benzeri reseptörlere (TLR’lere) erişmesine aracılık eder. dendritik hücrelerden (DC’ler) tip I interferon (IFN) ve B hücrelerinden gelen spesifik özelliklerin otoantikorlarının üretimi. Anti-snRNP otoantikorları için ana snRNP antijeni, küçük nükleer RNA (snRNA) içerir, oysa anti-DNA otoantikorlarının antijenik hedefleri, DNA içeren apoptotik veya nekrotik materyaldir; buna göre, anti-RNP B hücreleri, TLR7 ligandları tarafından aktive edilirken, anti-DNA veya RF üreten B hücreleri, TLR9 veya TLR7 ligandları tarafından aktive edilir. Ref’den uyarlanmıştır. ( 62).

B Hücre Aktivasyonu

B hücresi soyundaki hücrelerin önemli bir rolü, spesifik başlatıcı antijene yanıt verme kabiliyetine sahip antikor salgılayan plazma hücreleri ve bellek B hücreleri oluşturmaktır. B hücreleri gittikçe artan bir şekilde düzenlenmiş bağışıklık aktivasyon işleminin bir parçası olarak artan bir şekilde ortaya çıkmakta ve tanımlanmış olan diğer bağışıklık sistemi tamamlayıcı hücrelerle sayısız yakın etkileşime girmektedir ( 63). Normal dinlenme koşullarında, B hücreleri, farklı aşamalarda çok sayıda kontrol noktasıyla sıkı bir şekilde düzenlenmiş bir yaşam döngüsünü takip eder ( 64 ). Bu tolerans kontrol noktalarındaki işlev bozuklukları, murin modellerinde AD’ler ile doğrudan ilişkilidir ( 65 , 66). Kemik iliğinde, B hücreleri kök hücrelerden bir dizi öncül aşama boyunca gelişir. Bunlar sırasında, çok çeşitli benzersiz antijen bağlanma spesifiklikleri oluşturmak için değişken Ig genlerini yeniden düzenlerler. B hücreleri, SLE ( 67 – 69 ), RA ( 70 ), T1DM ( 71 ) ve MS ( 72 ) dahil olmak üzere AD’lerin teşviki için kritiktir.), diğerleri arasında. B hücresi bölmesinde kendi kendine toleransın korunmasına dair benzersiz bir zorluk, T hücrelerine bağlı bağışıklık tepkileri içine alınan ve sonuçta germinal merkez (GC) reaksiyonuna giren B hücrelerinde BCR çeşitlenmesidir. GC B hücrelerinin IgG değişken bölge genlerinin somatik hipermutasyonu (SHM), zaman zaman yabancı antijen için afinitesi artmış klonların oluşmasına neden olur, bu hücreler spesifik olarak sürdürülür ve daha sonra sağlayan yüksek afiniteli plazma hücreleri ve B belleği hücrelerine farklılaşır uzun vadeli bağışıklık. Bununla birlikte, SHM işleminin rastgele doğası kaçınılmaz olarak, bir şekilde etkisiz hale getirilmediği sürece, otoantikor üretimini başlatma potansiyeline sahip olan GC’de kendi kendine reaktif B hücrelerinin oluşmasına yol açmaktadır. Çoğu patojenik otoantikorun SHM ve seçimin işaretlerini göstermesi gerçeği, GC’lerde kendi kendine toleransı sağlamadaki başarısızlığın birçok otoimmün hastalığa katkıda bulunabileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, kendiliğinden reaktif GC B hücreleri normal olarak kontrol altında tutulur ve nadiren otoantikor üreten plazma hücrelerine farklılaşmasına izin verilir (73 ). B hücreleri, sadece otoantikorları salgılamakla kalmayıp, aynı zamanda T-hücrelerine oto antijenleri sunarak ve proinflamatuar sitokinleri salgılayarak otoimmüniteyi kolaylaştırır ( 74 , 75 ). Sonuç olarak, B hücrelerinin hedeflenmesi AD’ler için en etkili tedavilerden biri haline gelmiştir ( 76)). B lenfositlerin biyolojisi göz önüne alındığında, aşağıdaki etkilere sahip bazı çevresel ajanların, B hücresi aracılı otoimmüniteyi arttırma potansiyeline sahip olmaları beklenir: (a) otoreaktif B hücrelerinin aktivasyonunu veya genişlemesini indükleyen ajanlar; B hücresi aktive edici faktör (BAFF) gibi pro-hayatta kalma moleküllerinin transkripsiyonu ve otoreaktif lenfositlere karşı gevşemiş negatif seleksiyon; (b) nükleer bileşenlerin lenfositlere uygunsuz sunumuna yol açabilecek nekroz veya apoptozu teşvik edenler gibi patojenik antikorların salgılanmasına neden olabilecek ajanlar; ve (c) endokrin bozucular olarak proinflamatuar sitokinlerin salgılanmasına neden olan ajanlar ( 66 ).

Östrojen ve prolaktin gibi seks hormonları, yüksek afiniteli patojenik antikor üretiminin ve marjinal bölge otoreaktif B hücrelerinin çoğundan sorumlu olan B2 hücrelerinin farklı alt kümelerden, otoreaktif B-hücre popülasyonlarını farklı şekilde aktive edebilir. Bu nedenle, B hücresi aracılı ve endokrin bozucu maddeler (yani çevresel östrojenler) arasında olası bir bağlantı önerilmiştir ( 77).). dnMEK + CD2rtTA + (C57BL / 6 x SJL) F1 hibrit hayvanlar, dişi çift transgenik farelerde artan IgG anti-dsDNA antikoru ile sonuçlanan bozulmuş bir hücre dışı sinyal regüle kinaz (ERK) ifşa eder. Ayrıca, erkek fareler, her iki transgen mevcut olsa bile anti-dsDNA antikoru üretemedi. Bu nedenle, erkeklerde patojenik antikor üretememesi, cinsiyet hormonlarından veya diğer cinsiyete özgü farklılıklardan kaynaklanmalıdır ( 77 ). SLE’de gözlenen kadın baskınlığından cinsiyet hormonlarının sorumlu olduğu düşünülmektedir. Hem humoral hem de hücresel bağışıklığı etkileyen östrojenin rolü, özellikle spontan SLE’nin NZB / W F1 fare modelinde yaygın olarak çalışılmıştır ( 78).). Otoantikor oluşumu, kadınların östradiol tedavisi ile hızlandırılırken östrojen engelleyici olan tamoksifen, hastalığın ilerlemesini iyileştirir. Bir X kromozom geni olan CD40LG , aktive T hücrelerinin yüzeyinde geçici olarak eksprese edilen bir B hücresi ko-stimülatör molekülü kodlar ve SLE’li erkeklerden değil, kadınlardan T hücrelerinde aşırı eksprese edilir ( 79 , 80 ). Bununla birlikte, CD40-CD40 ligand etkileşimi, T’ye bağlı immün yanıtların gelişimi için çok önemlidir. Farelerde, CD40L’nin patojenik IgG otoantikorlarını ve böbrek hastalığını teşvik etmede önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir. ERK bozukluğunun, CD4 + ‘da CD40L proteininin aşırı ekspresyonuna yol açtığı bulundu.Dişi fakat erkek farelerde olmayan T hücreleri ve CD40L protein seviyesi, erkeklerde kadınlarda iki katına çıktı ( 79 , 80).). Estradiol, antijen sunumunu modüle etmede merkezi bir role sahiptir, otoreaktif B hücrelerinin sağkalımını artırarak B-hücre tepkilerini arttırır ve IL-1, IL-6 ve TNF-a gibi proinflamatuar sitokinlerin üretilmesini sağlar. RA hastaları sağlıklı kontrollere göre daha yüksek östradiol seviyelerine sahiptir. CIA’li hayvanlar hamilelik sırasında hastalık aktivitesinde azalma olduğunu gösterir ve gebe olmayan CIA farelerinde östrojen tedavisi, IgG1 antikorlarında bir artışa yol açar, bu da hamilelik sırasında remisyonu açıklayabilir. Farelerde, östrojenin otoreaktif B-hücresi apoptozisini inhibe ettiği, böylece hayatta kalma oranlarını arttırdığı ve esas olarak östrojen reseptörü alfa ( 81 ) ile hastalık şiddetine katkıda bulunduğu gösterilmiştir .

Otoimmünite riskinin artmasıyla ilişkili diğer bir çevresel faktör 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksindir (TCDD). Bağışıklık sistemi üzerindeki etkilerine temel olarak aromatik hidrokarbon reseptörü (AhR) aracılık eder. TCDD, atık yakma, kağıdın klorla ağartma, bakırla eritme ve odun yakma yoluyla serbest bırakılır. Bununla birlikte, bugünlerde TCDD’nin ana kaynağı sigara içmektir. Prenatal gelişim sırasında, TCDD’ye maruz bırakılmış fareler, artan splenik CD5 + ve foliküler B hücreleri, artan otoantikor üretimi ve artan otoimmün böbrek lezyonları dahil net bir otoimmün profili sergilemiştir ( 82).). Merkür farelerde cıva ve gümüşün otoimmünite üzerindeki etkisi üzerine benzer çalışmalar yapılmış, bu ikisinin de B hücresi aktivasyonunu ve anti-nükleolar otoantikor üretimini indükleyebildiğini göstermektedir ( 83 ). Bu sonuçlar ayrıca, nispeten yüksek seviyelerde cıvaa (bir altın madenciliği topluluğu) kronik olarak maruz kalan bir insan popülasyonunun% 40’ının seralarında nispeten yüksek seviyelerde anti-nükleolar otoantikor sergilediğini gösteren insan çalışmaları ile de desteklenmektedir ( 84 ).

B lenfotropik virüsün kronik enfeksiyonu, B-hücresi aktivasyonuna, proliferasyonuna ve klonal genişlemeye neden olabilir ve bu da daha fazla otomatik reaktif B hücresi seçilmesine yol açabilir ( 85 ). Her ne kadar bu enfeksiyon ajanlarının otoimmüniteyi indükleyebildiği mekanizmalar tam olarak anlaşılmamasına rağmen, son çalışmalar gizli virüslere kronik olarak maruz kalınması nedeniyle hızlandırılmış bir bağışıklık sistemi yaşar. Kronik bir otoimmün cevap bağlamında gizli sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu, otoreaktif sitolitik potansiyel sergilerken, anti-enfeksiyöz efektör özelliklerini koruyan CD8 + T hücrelerinde yakın zamanda açıklanan “kronik enfeksiyon fenotipini” uyarır ( 86 ).

T-Hücre Bozukluğu

T-lenfositler esas olarak kendi kendine toleransı korumaktan sorumlu olanlardır, ancak ayrıca, otoimmün aracılı hastalıklarda hücre ve doku hasarı mekanizmalarına aktif olarak katılırlar. Th17, otoimmün koşullara katılan bir T yardımcı hücre alt kümesidir ( 87 ). Th17 farklılaşması, çeşitli sitokinler tarafından düzenlenir ve Treg’in gelişimi ile yakından ilgilidir. Th17 farklılaşması farelerde TGF-β ve IL-6 ve insanlarda IL-1 IL ve IL-6 tarafından indüklenir ( 88 ). Ligand tarafından aktive edilen AhR, Treg ve Th17 hücre gelişimini düzenler ( 89 , 90 ). Dahası, AhR, STAT1 aktivasyonunun müdahalesi yoluyla Th17 gelişimi için şarttır ( 91). TCDD, AhR için en bilinen liganddır. Sigara içenler, otoantikor pozitif RA riski ve daha ciddi hastalık seyri gösterir ( 92 ). Sigaranın RA’nın gelişimini ve seyrini etkilediği mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır (Bkz . Kendini Antijenlerinin Tercüme Sonrası Değiştirilmesi , Sigara İçimi ve Sigara İçimi ve PolyA), ancak TCDD’nin AhR ile etkileşimi ve ardından Th17 ve Treg’in bozulmuş fonksiyonu kesinlikle bir olabilir. Ayrıca, sigara dumanının önemli bir bileşeni olan nikotin, immünomodülatör etkilere sahip olan a7-nikotin asetilkolin reseptörlerini uyarır. Bu reseptörler, RA hastalarının iltihaplı sinovyal dokusunda bulunan monositler, makrofajlar, T ve B lenfositleri, DC’ler ve fibroblastlar dahil olmak üzere birçok immün hücrede eksprese edilir. Sıçan adjuvanı ile indüklenen artritte (AA), bir insan RA modeli, nikotin ile önceden işlenmiş artritik sıçanlar, IFN-y ve IL-17’nin regülasyonunu göstermiştir. Ayrıca, nikotin ile muamele edilmiş artritik sıçanların DC’leri, Thl (IL-12p35) ve Th17 (IL-6 ve IL-23) hücrelerini (IL-6 ve IL-23) ayırt etmek için kritik olan değiştirilmiş IL-6, IL-12p35 ve IL-23 seviyelerini gösterdi. 92 ).

Dahası, IL-27 seviyesi daha şiddetli AA olan sıçanlarda anlamlı olarak düşüktü. IL-27’nin AD’lerdeki rolü tam olarak açık olmasa da, nikotin ön işlemiyle AA’nın şiddetinin artmasıyla daha düşük bir IL-27 seviyesi bildirilmiştir ve AA’da bu sitokin için düzenleyici bir rol üstlenmiştir ( 93 ). Sigara içimi, TNF-a, TNF-a reseptörleri, IL-1, IL-6, IL-8 ve granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör salımını indükleyerek hücre aracılı ve humoral bağışıklık tepkilerini etkiler. Bununla birlikte, sigara kullanımı aynı zamanda TLR2 ve 9 yoluyla IL-6 üretimi azalmış, TLR2 aktivasyonu ile IL-10 üretimi azalmış ve mononükleer hücrelerde IL-1β, IL-2, TNF-α ve IFN-γ üretimi azalmıştır ( 94). Hücre içi antijenlerin doku hipoksisi veya toksin aracılı hücresel nekroz yoluyla salınması, duyarlı kişilerde bir immün reaksiyonu çökertebilir. Sigara içmek ayrıca B hücreli otoreaktivitesini artırabilir ve periferik T lenfositlerin proliferasyonunu uyarabilir ( 95 ).

Nikotine maruz kalan AA ile sıçanlar üzerindeki IL-27 etkilerine ek olarak, diğer çalışmalar bu sitokinin AD’lerdeki etkisinin kanıtıdır. Toxoplasma gondii , IL-27’nin yerel ekspresyonunu tetikler, Th17 bağışıklığını hafifletir ve CNS’nin kronik iltihabını uyarır ( 96 ). İn vitro deneyler, IL-27’nin, IL-6, TGF-P ve STAT1’e bağlı bir yolla tetiklenen Th17 hücrelerinin farklılaşmasını baskıladığını gösterdi. Bu çalışma IL-27’nin in vitro Th17 altkümesi üzerindeki doğrudan etkilerini açıkça göstermesine rağmen , IL-27 ayrıca in vivo dolaylı mekanizmalar tarafından Th17 altkümesini de kontrol edebilir.. Gerçekten de, TGF-P ile birleştirilmiş IL-27, IL-10 üreten baskılayıcı T hücrelerinin oluşumunu teşvik eder. Bu IL-10 salgılayan T hücrelerinin Th17 alt kümesini doğrudan kontrol edip edemediği henüz resmi olarak kanıtlanmamıştır, ancak bu gözlemler Th17 alt kümesinde ( 96 ) IL-27 aktivitesinde bir başka olası düzenleme seviyesini gösterir . Abartılı bağışıklık tepkilerinin, Leishmania donovani , Trypanosoma cruzi ile enfekte olmuş IL-27 reseptörü yetersiz farelerde de gözlendiği göz önünde bulundurulduğunda , bu çalışmalar, Th17 kaynaklı AD’leri parazitik enfeksiyonlarla kontrol etmek için potansiyel bir mekanizma sağlar ( 97 ).

Bir triptofan foto-ürünü olan 6-Formilindolo (3.2-b) karbazol (FICZ) ayrıca AhR’nin yüksek afiniteli bir ligandıdır. AhR aktivasyonu için iki farklı yüksek afiniteli ligand, TCDD ve FICZ, Th hücrelerinin farklılaşmasında ve EAE’nin patogenezinde farklı roller oynayabilir. Bir yandan, yüksek afiniteli bir “doğal” AhR ligand olan FICZ, sadece Th17 popülasyonunu arttırıyor gibi görünmektedir ve bu nedenle, EAE’nin şiddetini daha da kötüleştirmektedir ( 89 ). Öte yandan ve paradoksal olarak, TCDD’nin yalnızca Treg popülasyonunu genişlettiği ve EAE’yi önlediği görülmektedir ( 90 ). Böylece, ligand bağlı olarak AhR, hem Treg hem Th17 hücre farklılaşmasını düzenleyebilir ve AD’leri korur veya daha kötüleştirir ( 98). NFS / sld’de bir çalışmaSjögren sendromunun (SS) bir modeli olan fareler, TCDD’ye yenidoğan maruziyetinin timüs seçiminin bozulmasına neden olduğunu gösterdi. Bu, IL-2 ve IFN-y gibi Th1 sitokinlerinin, splenik CD4 + T hücrelerinden ve bu farelerin serumlarında SS ile ilgili otoantikorlardan üretilmesini arttırır ( 99 ). Doğrudan gösterilmemesine rağmen, TCDD’ye maruz kalan bu hayvanlarda timik mikro-ortamdaki değişiklikler, otoantikor üretimini kolaylaştırmak için Treg gelişimine zarar verebilir ( 66 ).

Yüksek afiniteli ligand FICZ gibi triptofanın ultraviyole foto ürünleri insan derisinin UV ışığına maruz kalması yoluyla in vivo olarak sentezlenebilir ( 89 ). UV ışığı, özellikle UV-A ve UV-B, SLE hastalarında hastalık alevlenmelerini uyarabilir ve hastalığın başlangıcını tetikleyebilir ( 100 ). Dermal hücrelerde UV-B’ye aşırı derecede maruz kalmaktan kaynaklanan hücresel hasar, proinflamatuar apoptotikten nekrotik hücre ölümüne kadar uzanmaktadır. Oto-antijenlerin maruz bırakılması ve proinflamatuar sitokinlerin fagositik hücreler tarafından serbest bırakılması, otomatik reaktif B hücrelerini doğrudan uyararak veya önceden mevcut otoantikorlere lupus antijenleri sağlayarak otoimmün tepkisini ateşleyebilir ( 101). Genel olarak, nekrotik hücre ölümü, genetik açıdan yatkın bir bireyde kendi kendine immünizasyon için ideal bir yardımcı olabilir. Aynı şekilde, lupus immün tepkisinin çoğunlukla antijen ile tahrik olduğu iyi bilinmektedir. Bu nedenle, muhtemelen hücre ölümü ile sağlandığı için sürekli bir öz-antijen kaynağı gereklidir. Ek olarak, apoptotik kabarcıklar ve gövdeler, lupus oto-antijenlerinin potansiyel kaynakları ve otoantikorlar için hedeflerdir ( 100 ).

Silika maruziyetinin silikozis olarak bilinen sadece pulmoner fibrozise neden olduğu değil, aynı zamanda RA (yani, Caplan sendromu), sistemik skleroz (SSc), SLE ve anti-nötrofil sitoplazmik otoantikor (ANCA) ile ilişkili vaskülit / AD gibi AD’leri de etkilediği iyi bilinmektedir. nefrit ( 102 , 103 ). Silika parçacıklarına kronik maruz kalma, T-yanıt veren hücreleri (Tresp) ve Treg’i aktive eder. Aktive edilmiş Tresp, periferik CD4 +  CD25 + fraksiyonuna girer ve aktive edilmiş Treg, bu fraksiyondan daha önce, apoptoz nedeniyle azalan inhibe edici bir fonksiyonla sonuçlanır. Sırasıyla, kronik olarak aktive edilmiş Tresp, çözünür Fas gibi Fas kaynaklı apoptoz inhibe edici molekülleri eksprese edebilir ve bu nedenle daha uzun süre hayatta kalabilir ( 104).). Bu fraksiyonlar otoreaktif klonlar içerebilir ve AD’lerin subklinik görünümüne ilerleyebilir. Bu hücresel olaylar aynı zamanda AD’lerde otoreaktif T hücrelerinin kronik aktivasyonunun bir belirteci olarak bildirilen sIL-2R’yi de arttırır ( 103 ).

Self Antijenlerin Çeviri Sonrası Modifikasyonu

Proteinlerin çoğu sadece 20 amino asitten (aa) oluşur, ancak PTM’ler göz önüne alındığında, bir protein 140 aa’dan daha fazlasını içerebilir. PTM’ler, bir protein içerisinde spesifik bir aa’da meydana gelen kovalent modifikasyonlar olarak tanımlanır ve asetilasyon, lipidasyon, sitrülinasyon, fosforilasyon, metilasyon ve glikosilasyonu içerir. Bir proteinde çeşitli kimyasal modifikasyonlar bulunabilir ve bu modifikasyonlar zamana ve sinyale bağlıdır. PTM’ler, enzimatik modifikasyonla veya kendiliğinden ortaya çıkabilir. Fizyolojik koşullar altında, proteinler, hücre sinyallemesinden DNA replikasyonuna kadar çok sayıda hücresel olayı gerçekleştirmek için translasyon sonrası modifiye edilir. Bununla birlikte, bu PTM’lerin yokluğu, eksikliği veya fazlalığı bu “yeni” proteinlerin otoimmüniteyi tetiklemesine yol açabilir ( 105 ).

Şimdiye kadar gözlemlenen bir dış çevresel faktörün en güçlü ilişkisi, akciğerlerde lokal iltihaplanmaya katkıda bulunan sigara içimidir ( 106 ). Enflamasyon, sırasıyla, akciğer hücrelerinin apoptoz veya nekrozuna, kalsiyum salımına ve peptidlerjinin deiminaz (PAD) enzimlerinin aktivasyonuna yol açar. PAD enzimleri, sitrullinasyon adı verilen özel bir PTM’ye neden olur. Bu, normal hücre içi homeostazın bir parçası olarak gerçekleşir, ancak proteinlerin dokulardaki hücre dışı sitrülleştirilmesi, tüm iltihaplı koşullar olmasa da, birçoğunun karakteristiğidir ( 107 ). Citrullination, sitrulline için, bir öncekinin deaminasyonuyla bir arginin değiştirir. Argininin sağladığı temel yük, proteinin üç boyutlu konformasyonunu değiştirebilecek bir olay olan peptidde nötr bir bölgeye dönüşür ( 108).). Bu sitrüline edilmiş proteinler, daha sonra DC’lere giden HLA-DRB1 paylaşımlı epitop (SE) moleküllerine (yani, HLA-DRp zincirinin RA ile ilişkili üçüncü alel hiperdeğişken bölgesinde 5-aa sekansı motifine) bağlanarak bir bağışıklık tepkisini tetikleyebilir. patojenik T ve B hücrelerinin aktivasyonu ve nihayetinde antik asit önleyici protein otoantikoru (ACPA) oluşumunu teşvik etmek. Fibrinojen, vimentin, a-enolaz ve kollajen tip II’den birkaç sitrüline protein, ACPA hedeflerini oluşturur. Üstelik, ACPA molekülleri ilave N-bağlı glikanlar içerir ve N-bağlı glikosilasyon alanlarının kullanılmasının SHM’nin bir sonucu olduğuna ve bu olağandışı şekerlerin varlığının sitrüline edilmiş antijenlere bağlanmayı modüle edebileceğine dair güçlü kanıtlar vardır. Bu düşünce, ACPA sekanslarında saptanan yüksek eş anlamlı olmayan SHM oranı ile sürdürülmektedir (109 ). Özellikle, karakterize edilen memeli PAD’lerinden, PAD-4 etkilenen eklemlerde ( 110 , 111 ) ifade ettikleri gibi RA ile ilişkilendirilebilir . PADI4 genindeki polimorfizmler ve haplotipler RA geliştirme riskini etkiler ( 112 ). İlişki hafif olsa da, fonksiyonel etki güçlüdür.

Klareskog ve diğ. Son derece spesifik bir serolojik RA belirteci olan ACPA’yı ifade eden hastalarda sigara içiminin artan RA riski ile ilişkili olduğunu göstermiştir ( 113 ). Bu gen-çevre etkileşimi çemberinin alaka düzeyini daha iyi açıklamak için, RA riskinin olasılık oranı (OR), HLA-DRB1 SE alelinin bir çift kopyasını taşıyan kişilerde 21 iken, sadece bir kopyaya sahip hastalarda 6 idi ( 114 ). . HLA-DRB1 SE’nin varlığı, RA’ya duyarlılık için bilinen en güçlü genetik faktördür. Diğer HLA olmayan genlerin de RA’ya duyarlılığı arttırmak için sigarayla etkileşime girme olasılığı Mattey ve ark. glutatyon S-transferaz (GST) M1 lokusunda polimorfizm taşıyan hastalarda sigara içme ile hastalık şiddeti arasındaki ilişkiyi gösteren bir çalışma115 ). GST, sigaranın ürettiği ksenobiyotik aterojenin detoksifikasyonunda önemlidir. Sigara içme, RA riski olan PTPN22 R620W alleli ( 108 ) verirken başka bir büyük duyarlılık geni ile etkileşimi göstermiştir .

Ruj ve saç boyası kullanımı SLE ( 101 ) ile ilişkilendirilmiştir . Ruj, sırasıyla NZB / W F1 farelerinde, ışığa duyarlılık ve lupus parlamalarını, anti-dsDNA antikorlarının üretimini ve böbrek hastalığının ilerlemesini indüklediği gösterilen eozin ve ftalatlar gibi birkaç kimyasal bileşik içerir. Bu kısmen ve potansiyel olarak moleküler taklitçinin immünolojik toleransının ihlali nedeniyledir ( 116 ). Aromatik aminler içeren saç boyası tarafından lupusu indükleme riski teorik olarak mevcutken, büyük ölçüde insan lupusundaki büyük gözlemsel çalışmalarla çürütülür ( 25).). Mekanik olarak, aromatik aminlerin potansiyel lupus indükleyici etkisi, aminlerin, hidralazine benzer bir yolu paylaşan bir işlem olan asetilasyonla metabolize edilmesiyle ilgilidir ( 101 ). Bu nedenle, yavaş asetilleyiciler arasında, genetik açıdan duyarlı bireylerde aromatik aminlerin birikmesi SLE’yi indükleyebilir.

Epigenetik Değişiklikler

Epigenetik, genetik dizilimde değişiklik yapmadan çevresel etki nedeniyle gen ekspresyonundaki değişikliklerin incelenmesidir. Epigenetik modifikasyonlar genel olarak üç ana gruba ayrılır: sitozin genomik DNA metilasyonu, histon proteinlerinin çeşitli yan zincir pozisyonlarının modifikasyonu ve kodlayıcı olmayan RNA geribildirimi ( 4 ).

Sistemik lupus eritematozus, epigenetik modifikasyon açısından belki de en iyi çalışılmış AD’dir. Erken monozitik ikiz çalışmalarında dikkat çeken uyumsuzluk, prevalanstaki ırksal ve coğrafi varyasyonların yanı sıra SLE’de çevre ile altta yatan genomik kod arasında güçlü bir etkileşim olduğunu göstermektedir ( 117 ). Sigara dumanı, cıva, silika, UV ışığı, viral enfeksiyonlar ve ilaçlar gibi çevresel ajanların oksidatif stresi indüklediği gösterilmiştir. Bunun, DNA metiltransferaz 1 (DNMT1) seviyesini inhibe ettiği ve / veya azalttığı, böylece CD4 + T hücrelerinde DNA metilasyonunu azalttığı ve otoimmüniteyi arttırdığı gösterilmiştir ( 118).). Aslında, artan kanıtlar, reaktif oksijen türlerinin yalnızca bulaşıcı veya enflamatuar uyarıcılara hücresel tepkilerin yan ürünleri olarak proinflamatuar yan ürünleri değil, aynı zamanda reaktif oksijen türlerinin üretiminin zamanına, konumuna ve kapsamına göre değişen otoimmün tepkilerinin düzenleyici düzenleyicilerini de desteklemektedir ( 119 ). DNA metilasyonu, deoksimetilsitozin (dmC) oluşturmak için CpG çiftlerinde oluşan sitozin bazlarının metilasyonunu belirtir ve baskıcı bir modifikasyondur. DNA metilasyonu sadece kromatinin stabilize edilmesine yardımcı olmakla kalmaz, aynı zamanda herhangi bir hücrenin işlevine uygun olmayan genleri susturmaya da hizmet eder, ancak bunun için hücre, gen ekspresyonunu etkileyebilecek transkripsiyon faktörlerini ifade eder ( 118 ).

Aktif lupusu olan hastalardan elde edilen T hücreleri, dmC içeriğini azalttı ve inaktif hastalığı olan hastalara ve normal kontrollere göre DNMT1 transkriptlerini azalttı ( 120 ). Mitoz sırasında, DNMT1 seviyesi kısmen aktif ERK sinyal yolu tarafından düzenlenir. Aktif lupusu olan hastalarda T hücresi ERK1 / 2 fosforilasyonu bozuktur ve bozulma derecesi hastalık aktivitesi ile orantılıdır ( 121 ). Lupusa eksik ERK yolağı katkısı, fare modellerinde, bir MEK inhibitörü ile T hücresi ERK yolağının inhibe edilmesinin, DNA hipometilasyonunu ve metilasyona duyarlı genlerin aşırı ekspresyonunu teşvik ederek farelerde in vitro ve lupus benzeri otoimmüniteyi indükleyebileceğinin bulunmasıyla ayrıca desteklenmiştir. ( 122)). ERK yolu sinyalindeki azalmalar, azalmış bir PKCδ fosforilasyonuyla birliktedir. PKCδ ve ERK arasındaki bu doğrudan bir bağlantı bozulmuş PKCδ aktivasyonundan PKC-ERK yolu anormallikler T DNA metilasyon etkileri ve belki de diğer hücreler (yoluyla insan lupus katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir 101 , 123 ) (Şekil (Figure66 ).

Resim, çizim vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı fimmu-07-00139-g006.jpg

Şekil 6

Epigenetik otoimmün ekoloji yolları . Sigara dumanı, kimyasallar, UV ışığı ve viral enfeksiyonlar gibi farklı çevresel faktörler, oksidatif strese neden olur ve bu da, memelilerin rapamisin hedefinin aktivitesine neden olur (mTOR), DNA metiltransferaz 1’i (DNMT1) doğrudan inhibe edebilir. Oksidatif stres CD4 + T hücrelerinde, protein kinaz C (PKC) δ T 505’in fosforilasyonunda bölgeye özgü azalmaya katkıda bulunur, bu da PKC’nin fonksiyonel kaybına ve hücre dışı sinyalle düzenlenmiş kinaz (ERK) fosforilasyonunun paralel olarak azalmasına yol açar. ERK aktivitesinin bir sonucu olarak, DNMT1’in ifadesi azalır, DNA hipometilasyonu meydana gelir ve CD4 + T hücreleri otomatik olarak reaktif hale gelir. Ref’den uyarlanmıştır. ( 101 ).

Demetilatlanmış, otoreaktif CD4 + T hücreleri, B hücreleri tarafından antikor üretimini hızlandırır ve makrofajları öldürür, böylece lupus benzeri otoantikorları uyaran apoptotik nükleer materyali serbest bırakır ( 124 ). Ayrıca, CD4 + T hücreleri, ITGAL (CD11a) CD18 dimerizasyondan üzerine, 1. CD11a SLE hastalarının CD4 aşırı eksprese edilir lökosit fonksiyonu ile ilişkili antijen oluşturur, kostimülasyon ve hücresel yapışma hem de ilgili bir integrindir + T hücreleri ve karşılıklarını hastalık aktivitesi ile ( 125 ). Yukarı akış ITGAL promotörü, aktif lupus hastalarında, kontrollere kıyasla, hastalık aktivitesi ile ilişkilendirilen demetilasyon derecesini gösterir. CD4 +Aktif lupusu olan hastalardan elde edilen T hücrelerinin, ilgili promotörlerde demetilasyon nedeniyle performans, CD70, CD40L ve KIR’yi aşırı eksprese ettiği bulunmuştur ( 118 ). CD40L, X kromozomunda kodlanmıştır, bu nedenle kadınlardan T hücrelerinde bir metillenmiş ve bir metillenmemiş CD40L geni bulunurken, erkeklerden T hücrelerinde yalnızca bir metillenmemiş gen bulunur ( 79 ). Ayrıca, deneysel olarak metillenmiş CD4 + T hücrelerinin singenik farelere enjekte edilmesi, anti-DNA antikorlarına ve bir lupus benzeri hastalığa neden olur ( 118 ).

UV-B ışınlamasına maruz kaldıktan sonra, büyüme durması ve DNA hasarına bağlı 45a GADD45a seviyeleri arttırılmış ve yüksek CD11a ve CD70 seviyeleri ile birlikte artmıştır. GADD45a’nın seviyeleri, insan lupus CD4 + T hücrelerinde DNA metilasyon seviyeleri ile ters orantılıdır . GADD45a’nın in vitrotransfeksiyonu, bu metilasyona duyarlı genlerin ekspresyonunu artırmak ve otoreaktiviteye neden olmak için yeterlidir ( 126 ). Ayrıca, oksidatif stresteki artışlar, DNMT1’i ( 127 ) doğrudan inhibe edebilen rapamisin (mTOR) yolunun memeli hedefinin aktivasyonuna yol açar .

Başlatılması ve otoimmünite sürdürmede epigenetik önemi Tablo özetlenmiştir Tablo 44 ( 117 ). Bununla birlikte, bu AD’ler için bilinen epigenetik mekanizmaların her birinde yer alan çevresel ajanın açık bir kanıtı yoktur. Büyük çabalara ve birçok çalışmaya rağmen, çeşitli çevresel ajanlar çeşitli AD’ler ile ilişkilendirilmiştir, ancak her bir nedensel çevresel ajan için yer alan spesifik hücresel ve moleküler mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir.

Tablo 4

Otoimmün hastalıklarda DNA metilasyon işlemi .

hastalıkDNA metilasyonu
SLET hücrelerinin hipometilasyonu, IFN imzası, CD70’in hipometilasyonu, CD11a, CD40L, perforin
RAT hücreleri ve CD40 hipometilasyonu, sinoviositler hipermetilasyonu
SSc’liT hücreleri ve fibroblast hipometilasyonu, Wnt yolu genleri hipermetilasyonu

RA, romatoid artrit; SLE, sistemik lupus eritematozus; SSc, sistemik skleroz; IFN, interferon .Git:

Otoimmün Ekolojinin Epidemiyolojik Temelleri

mikrobiyotası

Bağırsak mikrobiyotası olarak bilinen bağırsağı dolduran farklı mikroorganizmalar vardır. Bu işlem doğum ve emzirme döneminde başlar ve insan vücudunun homeostazında önemli bir rol oynar. Aslında, mikrobiyotada, insanlar tarafından üretilmeyen enzimleri ve molekülleri üreten mikroorganizmalar vardır. Bu nedenle, mikrobiyota normal metabolizma için önemlidir, çünkü gıdadaki farklı bileşenleri bozabilir ( 128 , 129).). Bununla birlikte, mikrobiyota, bağışıklık sistemi gibi bağırsakla ilişkili görünmeyen diğer sistemleri de etkileyebilir. Ayrıca, bağışıklık sisteminin eğitimine aktif olarak katılmaktadır. Örneğin, Th17 ve Treg lenfositlerin gelişimi, kommensal bakterilerin bağırsakta konakçı hücrelerle etkileşimlerine büyük ölçüde bağlıdır. Bu nedenle mikrobiyota ile otoimmünite veya enflamatuar bozukluklar arasında bağlantı kurmak mümkündür ( 128 – 131 ).

Mikropsuz (GF) hayvan modellerinde yapılan çalışmalar bağışıklık sistemindeki eksiklikleri göstermiştir. Patojenik mikroorganizmalara karşı ilk engel olan mikrobiyotadır. Enfeksiyon sırasında patojenlere karşı moleküller üretebilirler, çünkü aynı nişi işgal ederler, böylece aynı yer için rekabet ederler. GF fareleri, mukoza tabakalarında IgA varlığında lamina propria içindeki T-lenfosit farklılaşmasındaki eksiklikleri ve Th popülasyonlarının (Th1, Th17 ve Treg) homeostazındaki değişimleri gösterir. Ayrıca, GF farenin dalak lenf keseciklerinin (hücrelerin anormal gelişmesini ve olgunlaşmasını gösterir birkaç GC’ler göstermektedir 128 – 130 ). Sonuç olarak, sitokin üretimi ve bağışıklık hücrelerinin normal olgunlaşma süreci büyük ölçüde etkilenir ( 129).

Mikrobiyota bir kişiden diğerine ve hatta aynı kişide yaşamı boyunca değişiklik gösterir. Bununla birlikte, mikrobiyota kompozisyonunu etkileyen birçok faktör vardır. Başlangıçta, yenidoğanlar sterildir ve mikrobiyoları doğum sırasında maternal transfer, emzirme ve anneyle cilt temasına bağlıdır. Örneğin, doğal doğumla sezaryen ile doğmuş çocuklar arasında ve ayrıca emzirilen çocuklar ile formülle beslenenler arasında farklılıklar vardır. Her iki durumda da son grup potansiyel patojenler tarafından kolonize edilir ve birinci grubun aksine yararlı kommensal mikroorganizma eksikliği gösterir ( 129 , 132).). Bununla birlikte, kendi genetik geçmişleri annenin mikrobiyotası ile temastan önce mikrobiyota tayininde önemli bir rol oynar. Örneğin, doğuştan gelen bağışıklık sistemi ile ilgili gen değişikliklerine sahip hayvan modelleri, örüntü tanıma reseptörü (PRR) tanıma (örneğin, TLR’ler ve NOD’ler) ile bağlantılı sinyal yollarında problemlere sahiptir. Bu modeller ayrıca vahşi tip hayvanlara göre mikrobiyota mikroorganizmaların paterninde de önemli farklılıklar göstermektedir ( 128 – 130 ).

Ek olarak, tıbbi tedavinin gelişimi, stres ve yaşam kalitesi mikrobiyota gelişimini etkiler. Örneğin, antibiyotikler bulaşıcı hastalıkların tedavisidir, ancak kullanımları yararlı mikroorganizmaların kaybı ile bağlantılıdır. Dahası, mikrobiyota ekolojisini değiştirirler çünkü bağırsaktaki farklı bakteriyel türler arasındaki dengeyi etkilerler, bu da fırsatçı patojenlerin vücuda saldırmalarını sağlar ( 129). Son olarak, diyet, mikrobiyota homeostazında merkezi bir rol oynar çünkü mikroorganizmaların enerji kaynakları tercihlerindeki farklılıklar nedeniyle bağırsakta hangi mikroorganizmaların hayatta kalabileceğini tanımlar. Bu nedenle, diyet bileşimi mikrobiyota bakımında son derece önemlidir. Bitkilerden gelen bileşenler, yararlı mikroplar için enerji kaynağıdır ve diğer mikroplara göre büyümelerini teşvik eder. Modern batı diyetindeki farklılıkların astım gibi hastalıklarda hızlı bir artışa neden olabileceği öne sürülmüştür ( 129 , 133 ). Örneğin, bir çalışma, düşük yağlı, sebze yönünden zengin bir diyetten yüksek yağlı, yüksek şeker diyetine geçişin 1 gün içinde mikrobiyotayı nasıl değiştirebileceğini göstermektedir ( 129 , 134 ).

Toplamda, bireyler arasında mikrobiyotada çok fazla değişkenlik vardır ve aynı zamanda insan vücudunun anatomik alanına göre de değişir ( 135 , 136 ). AD’li hastalarda mikrobiyota popülasyonundaki dalgalanmalar tanımlanmıştır ( 128 ). Ek olarak, çalışmaların çoğu bağırsakta yaşayan mikrobiyota ile sağlık üzerindeki etkisi arasında bir ilişki kurmuştur. Genellikle, bağırsakta yaşayan mikroorganizmalar sağlıklı koşullar altında patojen değildir ve konakçı üzerinde olumlu bir etkisi vardır ( 130). Bununla birlikte bazı kommensal bakteriler Treg’in tercihli gelişimini sürdürebilirken, diğerleri Th17 yanıtını ve iltihabını teşvik eder. Bu bakteriler, özellikle Treg düzenleyici hücreleri karakterize eden düzenleyici moleküllerin ve sitokinlerin, örneğin, Foxp3 ve IL-10’un üretimini kolaylaştırır. Spesifik olarak, Bacteroides fragilis ve Lactobacillus ve Bififobacterium cinsleri gibi türler bağırsakta Treg varlığını büyük ölçüde arttırır . Buna karşılık, Th17 tepki ve proinflammatuar sitokinler tarafından karakterize edilen bir patojenik fenotipi gibi bölümlere ayrılmış ipliksi bakterilerin tarafından teşvik edilir Firmicutes (Şekil (Şekil 7).7). Dahası, bu tür bakterilerin ince bağırsakta IgA üretimini indükleyebildiği gösterilmiştir. Th17 tepkisi, enfeksiyon kontrolü durumunda kesinlikle kendi olumlu rolüne sahiptir, ancak aynı zamanda enflamatuar ve otoimmün hastalıkların gelişiminde de kritiktir ( 128 – 130 , 135 ).

Resim, çizim vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı fimmu-07-00139-g007.jpg

Ayrı bir pencerede açŞekil 7

Gut mikrobiyotasını etkileyen faktörler . Simbiyozda dengeleyici bir mikrobiyota, T düzenleyici hücreler (Treg) ve efektör T hücreleri (Th1, Th17) arasındaki dengeyi etkiler. Sonuç olarak, bağırsak bir enfeksiyona cevap verebilir, ancak bu aynı zamanda mikrobiyota kalıcılığına yol açar ve konakçıyı destekler. Aksine, eğer ortam dengenin kopmasına neden olursa, dysbiosis durumuna neden olur. Bu nedenle, anti-enflamatuar mikroorganizmaların yüzdesi (örneğin, Bacteroidetes ve Lactobacillus ) proinflamatuar mikroorganizmalardan (örn . Firmicutes ) daha düşük olabilir . Sonunda, bu, otoimmünitenin gelişimini destekleyen bir enflamatuar profile yol açabilir. Ref’den uyarlanmıştır. ( 129 , 130 ).

Mikrobiyotadaki herhangi bir değişiklik, bir dysbiosis ve patolojik bir olaya neden olabilir. Günümüzde ampisilin, gentamisin ve vankomisin gibi antibiyotiklerin kullanılması Th17 yanıtını uyaran bakterilere karşı dengeyi etkileyebilir. Aynı zamanda, şeker ve yağ bakımından zengin bir diyetin tüketimi, Firmicutespopülasyonunda bir artışa ve Bacteroidetes’te bir azalmaya yardımcı olur ( 128 , 129 , 135 ). Son olarak, mikrobiyotamın bağışıklık dengesi üzerindeki etkisi sadece mikroorganizmaların varlığına bağlı değildir, aynı zamanda mikroplar tarafından üretilen moleküllere de bağlıdır ve bağışıklık toleransı ile bağlantılı spesifik yolakları uyarabilir ( 129).). Bir örnek, kısa zincirli yağ asitlerinin, örneğin asetat, propiyonat ve bütiratın anti-enflamatuar etkisidir. Bu yağ asitleri, doğal bağışıklık sistemi hücrelerinin çoğunda eksprese edilen G-protein-bağlı reseptöre (GPR43 ve GPR120) bağlanabilir ve böylece bir anti-enflamatuar etki ( 129) üretebilir.). Anti-enflamatuar olaylar, epitel bariyerinin korunmasını sağlar, apoptozu düzenler, oksidatif DNA hasarlarını azaltır ve sitokin üretimini, fagositozu ve nötrofil alımını düzenler. Aynı zamanda, peptidoglikan ve polisakarit A, potansiyel patojenik bakterileri tanımak için bağışıklık sistemini öğretir ve ayrıca bağırsakta dengeli T-hücresi tepkisinin doğru gelişimine yardımcı olurlar. Bu dengeli cevap, immün hücrelerde protein ekspresyonunun modifikasyonu yoluyla hücre-hücre etkileşimini arttırır ( 129 ).

Farklı çalışmalar, mikrobiyotayı modelde birçok etkiye sahip olan değişen bir ekosistem olarak göstermiştir ( 136 ). Bu çalışmaların çoğu, bu mikroorganizmaların ne olduğunu ve zaman içinde nasıl değiştiklerini belirlemeye çalışır. Bununla birlikte, bu mikroorganizmaların incelenmesi metodoloji açısından bir zorluğu temsil eder çünkü tanımlamaları kültür tarafından yapılır ve çoğu laboratuvar koşullarında yetiştirilemez. Bu nedenle, çoğu şimdi DNA yüksek verimli analiz yardımı ile çalışılmaktadır. Aslında, tüm DNA’nın analizi, bir örnekte bulunan tüm organizmaların çalışılmasını sağlar ( 137 , 138 ).

Mevcut metagenomik sonuçlar nedeniyle (yani, belirli bir ortamda genomların incelenmesi) ( 139 , 140), mikrobiyota analizi ilerliyor ve yeni OMICS tanımlandı. Bununla birlikte, konakçı sistemlere gerçek katılım, yalnızca belirli bir mikrobiyomun varlığına bağlı değildir. Örneğin, metagenomik, bu mikroorganizmaların ne olduğunun bir temsili olacaktır. Ayrıca, mikroorganizmalar tarafından üretilen moleküller, farklı sonuçlara yol açan farklı seviyelerde konakçı ile etkileşime girebilir. Sonuç olarak, bir mikrobiyomdan gen ifadesini (metatranscriptomics), proteinleri (metaproteomik) ve metabolitleri (metametabolomik) incelemek önemlidir. Konakçı sistem içindeki muhtemel etkileşimleri içeren ve belirli şartlar altındaki bu analizler, belirli mikroorganizmaların (belirli bir mikrobiyomda mevcut olan) konakçı sistemi etkileyebileceği ve böylece karmaşık hastalık modülasyonuna yol açabileceği gerçek mekanizmaları düzenleyebilir,138 ).

Verileri analiz etmek için farklı stratejiler vardır. Günümüzde, 16S rRNA geninin dizilimi prokaryot taksonomik çeşitliliğini tarif etmeyi mümkün kılmıştır. Bu gen, üç ana nedenden dolayı bu tür analizlerde kullanılmıştır. Öncelikle, tüm prokaryotlarda protein translasyonundaki temel rolü nedeniyle her popülasyon üyesinde bulunur. İkincisi, 16S rRNA her zaman ve sadece farklı genomlara sahip bireyler arasında farklılık gösterir. Üçüncüsü, türler arasında bir evrim belirteci olarak kabul edilir, çünkü işlevi son derece önemlidir, bu nedenle dizisindeki herhangi bir değişiklik potansiyel olarak ölümcül olabilir. Bu nedenle, 16S rRNA dizi analizi bizi diziler arasındaki benzerlik yüzdesine dayanarak operasyonel taksonomik birimlerin (OTU’lar) yapımına götürür. Sonra, Çoklu veritabanları arasındaki karşılaştırma, bir örnek içindeki türlerin tanımlanmasına yol açar. Son olarak, popülasyon bir 16S rRNA dizi koleksiyonu haline gelir, burada benzersiz dizi sayısı mikroorganizmaların sayısını (136 ).

Ayrıca, yüksek verimli DNA dizileme teknolojileri son zamanlarda metagenomik analizler için (yani, piroksenleşme) çok faydalı olmuştur. Bu nedenle, doğru bir tanımlamayı sağlamak için, bir örnek içindeki farklı genom topluluğu ve ek açıklamaları için farklı stratejiler kullanılır ( 141 ). Ek olarak, her genomda kodlanmış potansiyel proteinler, DNA sekansına dayanarak analiz edilebilir. Sonuç olarak, mikrobiyom içindeki belirli bir mikroorganizma için sadece genom yeteneklerine dayanarak bir rol veya işlev atamak mümkündür ( 137 ).

Enfeksiyon ile AD’ler arasındaki ilişkiler ve ana mekanizmaları ana hatlarıyla belirtilmiştir (yani, konuk-konuk etkileşimi). Bununla birlikte, bu ilişkiyi etkileyen etkileşimlerin ve mekanizmaların çoğu hala bilinmemektedir. Mikroorganizmalar, gen transkripsiyonunu, translasyonunu ve insan metabolik süreçlerini değiştirebilir ve serbest bırakabilir. Bu, konakçıda bir mikroorganizma tarafından indüklenen etkinin, mikroorganizmanın kendisinin varlığından değil, aynı zamanda mikroorganizmanın metabolik ve genetik polimorfizminden kaynaklandığı anlamına gelir. Özellikle, hücre içi patojenlerin, gen düzenlemesi ve konak hücrelerin içindeki protein ekspresyonu üzerinde doğrudan bir etkisi olabilir ( 131 , 132 , 142 ).

Son birkaç yılda, büyük kohort çalışmalarının çoğu, AD’lere yatkın olabilecek genetik faktörleri değerlendirmiştir. Ek olarak, ekspresyon ve proteomik analizler de yapıldı ve çoğu hastalıklar için belirleyici genetik faktörler oluşturmanın bir yolunu bulmaya çalıştı. Bununla birlikte, bu çalışmalar, potansiyel “kontaminasyon” olarak düşünülebilecek ve enfeksiyon ile AD’ler arasındaki moleküler etkileşimlerin genel resmini tamamlamaya yardımcı olacak bir bilgi kaynağı olarak düşünülmesi gereken DNA, RNA ve mikroorganizmalardan gelen proteinleri dikkate almamaktadır. ve anlaşılabilir hale getirin ( 132 , 143 , 144 ).

Son fakat en az değil, ailesel otoimmünite ve poliaseimmünite, enfeksiyon ve AD’lerin çalışmasına dahil edilmelidir ( 145 , 146 ). AD’ler, belirli bir ortama maruz kalan belirli bir aile grubu ile ilişkilendirilebilir. Bu ortamda, aile üyeleri aynı mikroorganizma ile temas halinde olacak ve aynı mikrobiyotayı geliştireceklerdir. AD’ler için yeni bir ortak mekanizma olarak, mikrobiyota ebeveynden çocuğa “kalıtsal” olabilir ve kardeşler arasında da paylaşılabilir ( 135 ).

Yaşam Alışkanlıkları ve Otoimmünite

Sigara içiyor

Sigara içmek yaygın olarak kardiyovasküler hastalık (CVD), akciğer hastalığı, kanser ve artmış genel mortalite ile ilişkilendirilmiştir. AD’ler ile birliktelik, doğrudan doku hasarı ve tütünün enflamatuar tepkisi temel alınarak kapsamlı bir şekilde çalışılmış ve onaylanmıştır ( 92 ).

RA için, önceki çalışmaların RA komorbiditeleri ile olan ilişkisini daha önce kabul etmesine rağmen, 1987’de tütün ile RA riski arasında açık bir nedensel ilişki kurulmuştur ( 147 – 149 ). O zamandan beri, birçok vaka kontrol ve kohort çalışması bu ilişkiyi değerlendirdi ve doğruladı ( 150 – 154 ). Ek olarak, sigara içiminin hem Kafkasyalılarda hem de Latin Amerikalılarda seropozitif RA (romatoid faktör (RF) ve / veya ACPA) riskini arttırdığı bulunmuştur ( 155 – 157 ). Tütün ayrıca hastalığın fenotipini veya klinik ifadesini etkiler ve hastalığın daha erken başlaması ile ilgilidir ( 158 , 159).). Örneğin, sigara içenler, daha fazla sakatlık ve hastalık aktivitesi ile daha kötü bir sonuca sahiptir ve genellikle sigara içmeyenlere göre önemli ölçüde daha fazla hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç (DMARD) kombinasyonları veya biyolojik maddeler almıştır ( 155 , 158 , 160 ).

Son zamanlarda yayınlanan bir meta-analiz ile sigara içimi ve RA gelişimi arasında bir doz-yanıt ilişkisi de doğrulandı. Analiz için, üç prospektif kohort çalışması ve 181.100 kişi ve 4.552 RA vakası dahil yedi vaka kontrolü çalışması değerlendirildi. Sigara içmeyenlere kıyasla, 1-10 paket yıl içmiş olan hastalar RA için yüksek risk göstermiştir [göreceli risk (RR): 1.26,% 95 CI: 1.14-1.39]. 20 yıldan fazla sigara içenlerin oranı 1.94 RR (% 95 CI: 1.65-2.27) ve hatta 40 paket yılından fazla olanlar için RR 2.07 (% 95 CI: 1,15-3,73 ( 161 ).

Sigara içiciliğinin hastalık aktivitesi ve RA’daki eklem erozyonu üzerindeki etkisine dair sistematik bir derleme ve meta-analiz, sigara içiciliği ile EULAR yanıtı (OR: 0.72,% 95 CI: 0.57-0.91; p  = 0.005) ve DAS28 remisyonu arasında negatif bir ilişki olduğunu gösterdi (VEYA: 0.78,% 95 CI: 0.63-0.96, p  = 0.023). DAS28 mevcut sigara içicilerinde anlamlı olarak daha yüksekti [ortalama fark (MD): 0.29,% 95 CI: 0.12-0.44, p  <0.001] ve erozif skor [standartlaştırılmış ortalama fark (SMD): 0.38,% 95 CI: 0.04-0.72 , p  = 0.028]. Veriler takip sırasında erozyon ilerlemesi için belirsizdi (OR: 0.93,% 95 CI: 0.72-1.2; p  = 0.59) ( 162 ).

RA gelince, sigara içmek de SLE riskinin artmasıyla ilişkilidir. Bir meta-analiz, mevcut sigara içenler için sigara içmeyenlere kıyasla, SLE geliştirme oranlarının anlamlı derecede yüksek olduğunu göstermiştir (OR: 1.50,% 95 CI: 1.09-2.08) ( 163 ). Ek olarak, SLE’li mevcut sigara içicilerin sigara içmeyenlere göre anti-DNA antikorlarına sahip olma olasılığı daha yüksektir ( 164 ). Bu son bulgu, sigara içmeyenlere göre mevcut sigara içen SLE hastalarında gözlenen hastalık aktivitesinin (yani SLEDAI skoru) arttığına dair kanıtlarla ilgilidir ( 165 ). Ayrıca, SLE’li hastalarda sigara içilmesi (yani, hiç sigara içilmesi) CVD ile ilişkilendirilmiştir ( 166). Sigara ve kahve faktörleri birleştirildiğinde, SLE’deki kardiyovasküler risk ile ilişki istatistiksel olarak anlamlı kalmıştır [düzeltilmiş oran oranı (AOR): 1.82,% 95 CI: 1.05–3.13, p  = 0,03].

Çevresel maruziyet (yani hiç duman, kahve tüketimi, silikon implantlar, organik çözücüler, saç boyası ve böcek ilacı maruziyeti), iki parametreli latent değişken analizi ile incelendiğinde Latin Amerika popülasyonunda lupus nefriti (LN) gelişme riskini etkiler. lojistik madde cevap teorisi modeli ( 167 ).

Tütün dumanına maruz kalma, MS gibi diğer AD vakalarının daha yüksek görülmesi ile de ilişkilendirilmiştir. Sigara içmek tanı anından itibaren ilerleyici hastalık riskini arttırır. Ayrıca, mevcut sigara içenler sigarayı bırakmayan hastalardan daha hızlı bir şekilde tekrarlayan hastalıktan ikincil ilerleyici hastalığa doğru ilerlemektedir ( 168 , 169 ). Otoimmün tiroid hastalığına (AITD) ilişkin olarak, Graves hastalığı (GD) ile mevcut ve sürekli sigara içme durumu arasında 3.02 OR (% 95 CI: 2.09-5.22) ile bir ilişki olduğunu gösteren sekiz gözlemsel çalışmayı içeren bir meta-analiz yapıldı. ) ve 1.9 (sırasıyla% 95 CI: 1.42-2.55). Hashimoto tiroiditi ve tütün arasında bir ilişki de bulunmuştur (OR: 1.92,% 95 CI: 1.25-2.93) ( 170 ).

Ayrıca, üç büyük vaka kontrol çalışmasında primer biliyer siroz (PBC) ve sigara kullanımı arasında güçlü bir ilişki bulunmuştur ( 171 – 173 ). Ek olarak, sigara dumanı, TBC’nin ( 174 ) ilerlemesini hızlandırarak , tüm bu deliller tütünün Th1’in tepkisi üzerindeki etkisine neden olmaktadır.

Sonuç olarak, sigara içmek AD ile ilişkili en iyi tanınan çevresel faktörlerden biridir. Bu ilişkiyle ilgili farklı sonuçlar ortaya çıkmıştır: hastalığın başlangıcı, ilerleme, aktivite ve tedaviye yanıt. Mevcut ilgili kanıtlar Tablo özetlenmiştir Tablo 5’te5 ( 175 ).

Tablo 5

Sigara içme durumu ile otoimmün hastalık başlangıcı ve evrimi arasındaki ilişki .

hastalıkHastalık başlangıcıEvrimReferans
hiçşimdikigeçmişhiçşimdikigeçmiş
RAPOR 1.89 (1.56-2.28) aPOR 1.87 (1.49-2.34) aPOR 1.76 (1.33-2.31) aNAEULAR yanıtı POR 0.72 (0.57-0.91)DAS28 remisyonu POR 0.78 (0.63-0.96)161 ,175 )
POR 1,27 (1,12-1,44) bPOR 1.31 (1.12-1.54) bPOR 1.22 (1.06–1.40) b
SLENAPOR 1.5 (1.09-2.08)POR 0.98 (0.75-1.27)Ortalama SLEDAI 15,67 (12,96–18,3)Anti-DNA seropozitifliği VEYA 4.0 (1.6–10.4)Ortalama SLEDAI 9.64 (7.61–11.67)163 ,164 )
MSAOR 1.32 (1.10–1.60)NANANASPD HR 2.5’e İlerleme (1.42–4.41)NA168 ,169 )
AITDPOR 1,90 (1,42-2,55)POR 3,30 (2,09–5,22)POR 1.41 (0.77 – 2.58)GO POR 2.53’ün Geliştirilmesi (1.70–3.77)GO POR 2.18’in Geliştirilmesi (1.51–3.14)NA170 )

Ayrı bir pencerede aç

RA, romatoid artrit; SLE, sistemik lupus eritematozus; MS, multipl skleroz; AITD, otoimmün tiroid hastalığı; POR, havuzlanmış oran oranı; AOR, ayarlanmış ODD oranı; İK, Tehlike oranı; NA, mevcut değil; EULAR, Romatizmaya Karşı Avrupa Birliği; DAS28, hastalık aktivite skoru-28; SLEDAI, sistemik lupus eritematozus hastalık aktivite indeksi; SPD, sekonder ilerleyici hastalık; GO, Graves oftalmopati. Parantez içindeki tüm sonuçlar% 95 CI’ye karşılık gelmektedir .

a Erkeklerde Sonuçlar .

b Kadınlarda sonuçlar .

Yazarın izniyle Ref. ( 4 ) .

Alkol tüketimi

Birçok çalışma, özellikle RA ve SLE ile ilgili olarak alkol tüketimi ile AD riski arasındaki ilişkiyi değerlendirmiştir. Mevcut kanıtların çoğu düşük-orta alkol alımı ile (RA ve SLE her ikisi için düşük risk göstermektedir vaka-kontrol çalışmaları, gelmiştir 157 , 176 – 180 ). Buna karşılık, bazı vaka kontrol çalışmaları ( 181 , 182 ) ve ileriye dönük bir kohort analizi ( 183 ), alkol ve otoimmünite arasında bir ilişki olmadığını göstermiştir.

Yaşam tarzı etkisinin hastalık kontrolü üzerine vaka kontrol çalışmaları ile değerlendirilmesi hatırlama yanlılığı gösterebileceği için, alkol ve RA’nın değerlendirilmesi üzerine iki prospektif çalışma yapılmıştır. Birincisi, Hemşirelerin Sağlık Çalışması NHS ve NHSII olan iki büyük gruba bölündü; 1980 ve 2008’den beri 1.9 milyon kişi-yılda 580 RA vakası ve 1989’dan 2009’a kadar 1.78 milyon kişi-yılda 323 RA vakası Bu kohortlarda, seropozitif RA’da orta düzeyde alkol kullanımı için havuzda ayarlanmış tehlike oranı (İK), alkol tüketiminin ( 184 ) koruyucu etkisine işaret eden 0.69 (% 95 CI: 0.50-0.95) idi.). İkinci kohort çalışmasında, 197 olay vakası tanımlanmış olarak 2003’ten 2009’a kadar 34.143 kadını takip etti. Burada, haftada bir bardaktan az içen veya içmeyenlere göre haftada dört bardaktan fazla alkol içen kadınlar arasında, istatistiksel olarak anlamlı bir% 37 azalma RA riski vardı (RR: 0.63,% 95 CI: 0.42-0.96) ( 185 ).

Ek olarak, RA alımı için iki meta-analiz ve SLE için bir meta-analiz alkol alımına bağlı riski değerlendirmek için yapılmıştır. RA için meta-analizlerden biri, içicileri içmeyenlere karşı karşılaştıran ve düzeltilmiş bir OR = 0.78 (% 95 CI: 0.63-0.96) bulunan dokuz çalışma (altı vaka kontrolü ve üç kohort) içermektedir. Koruyucu etki, seropozitif RA’da (0.52,% 95 CI: 0.36-0.76), seronegatif RA’da (0.74,% 95 CI: 0.53-1.05 )kinden daha kuvvetliydi. Çalışma tasarımına göre alt grup analizi vaka kontrollerinde kohort çalışmalarında anlamlı bir ilişki tanımlamamıştır ( 186)). İkinci çalışma 195.029 katılımcı ve 1.878 RA vakasını içeren sekiz prospektif çalışma olarak değerlendirildi. Çalışma verilerinin doz-cevap meta-analizi, alkol kullanmamaya göre 3 R / gün alkol tüketimi için düzeltilmiş RR’nin 0,93 (% 95 CI: 0,88-0,98), 0,86 (% 95 CI: 0,76) olduğunu göstermiştir. -0.97) 9 g / gün, 0.88 (% 95 CI: 0.78–0.99) 12 g / gün, 0.91 (% 95 CI: 0.81-1.03) 15 g / gün ve 1.28 (% 95 CI: 0.94– 1.73) 30 g / gün için, düşük ila orta dereceli alkol alımı ile RA riski arasında ters bir ilişki olduğunu gösterir ( 187 ). SLE için altı vaka kontrol çalışması ve bir kohort çalışması analiz için dahil edildi ve <10 yıl boyunca tedavi edilen SLE hastaları göz önüne alındığında genel olarak anlamlı bir koruyucu etki bulundu (OR: 0.72,% 95 CI: 0.55-0.95) ( 188 ) .

İki yaygın AD’de alkolün koruyucu etkisini gösteren kanıtlara rağmen, alkolün zararlı etkilerine ilişkin kanıtların faydalarından daha güçlü kaldığı unutulmamalıdır ( 181 ). Bu nedenle, AD’leri önlemek için alkol alımının teşvik edilmesi önerilmez.

Kahve Tüketimi

Kahvenin AD riski üzerindeki etkisini incelemek için birkaç çalışma yapılmıştır. Bir meta-analiz, kahve veya çay alımı ile RA riski arasındaki ilişkiyi değerlendirdi. Bu analiz, 1.279 RA vakasını ve 133.622 kontrolünü içeren beş çalışmayı (üç grup ve iki vaka kontrolü) içermiştir. Nihai etki büyüklüğü toplam kahve alımı ve RA insidansı arasında anlamlı bir ilişki göstermiştir (RR: 2.426,% 95 CI: 1.060-5.554, p  = 0.036). Seropozitiflik ile tabakalandırıldığında kahve tüketimi ile seropozitif RA insidansı arasında anlamlı bir ilişki bulundu (RR: 1.329,% 95 CI: 1.162–1.522), fakat seronegatif RA’da ilişki yok (RR: 1.093,% 95 CI: 0.884-1.35, p  = 0.411) ( 189). Başka bir çalışmada, RA’da kahve alımı ile metotreksat (MTX) etkinliği, DAS28 skoru, Çok Boyutlu Sağlık Değerlendirme Anketi (MDHAQ) skoru ve sabah sertliği süresi arasındaki ilişkiyi gruplar arasında istatistiksel bir fark olmadan değerlendirdi ( 190 ).

SLE ile ilgili olarak, 310 Kolombiyalı hasta üzerinde, CVD’nin mortalite nedeni olarak ortaya çıkması ile ilişkili risk faktörlerini değerlendirmek için kesitsel bir çalışma yapılmıştır. Kahve tüketimi için tahmini AOR değeri 1.75’tir (% 95 CI: 1.01 – 3.04, p  = 0.043). Ek olarak, sigara ve kahve tüketiminin etkileşimini izole etmek için, kahve ve tütünün CVD üzerindeki bağımsız etkisini gösteren iki regresyon modeli yapıldı. Etkileşimleri önemli kaldı (AOR: 1.82,% 95 CI: 1.05–3.13, p  = 0.03), böylece sinerjizmlerini gösterdi ( 166 ).

Kahve tüketimi ile AD’ler arasındaki ilişki, latent otoimmün diyabette, istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkisi olmayan yetişkinlerde de değerlendirilmiştir ( 191 ). Bununla birlikte, diğer çalışmalar, maternal kahve tüketimi ile yavrularda ileri β hücreli otoimmünite gelişimi arasındaki ters ilişkiyi göstermiştir (en yüksek çeyrek ve en düşük HR: 0.62,% 95 CI: 0.40-0.97, p  = 0.04) ( 192 ).

İki çalışma kahve tüketimini, primer sklerozan kolanjit (PSC) ve PBC’yi değerlendirdi. İlk çalışma PSC’li 480 hasta, PBC’li 606 ve 564 sağlıklı gönüllüden elde edilen verileri içermektedir. İlginçtir ki, PSC’li hastaların% 24’ü kontrollerin% 16’sına kıyasla hiç kahve içmemişlerdir ( p  <0.05) ve kontrollerin% 77’sine kıyasla sadece% 67’si mevcut içici olmuştur ( p  <0.05). Ayrıca, PSC’li hastalar ayda daha az ömür boyu kap içtiler (kontroller için 45’e 47, p  <0.05) ve kahve kullanım ömrünün daha küçük bir yüzdesini kahve içerek geçirdiler (kontroller için% 46.6 ve% 66.7, p  <0.05). Ayrıca, eşzamanlı ülseratif kolitli PSC hastaları arasında, kahve proktokolektomiye karşı korunmuştur (HR: 0.34, p <0.001). Buna karşılık, PBC ve kontrol grubu olan hastalar kahve tüketim parametrelerinde farklılık göstermedi ( 193 ). İkinci çalışmaya PSC’li 240 hasta ve 245 kontrol grubu dahil edildi. Sonuçlar, 18 yaşında PSC’nin gelişmesiyle birlikte hem sigara hem de kahve tüketiminin koruyucu bir etkisi olduğunu göstermiştir (  sırasıyla p  <0.05 ve p = 0.048) ( 194 ).

Sosyoekonomik Durum ve Otoimmünite

Sosyal çevre, sağlığı olumsuz yönde etkileyebilecek eşitsiz bir kaynak dağılımı ile sonuçlanan sosyal, politik, ekonomik ve kültürel normları ve değerleri içerir. Birçok çalışma SES ile kronik hastalıklar arasındaki ilişkiyi değerlendirerek sosyoekonomik konumu düşük kişilerde daha fazla morbidite ve mortalite göstermiştir ( 195 ).

SES zaman ve coğrafi dağılımı (Şekil göre immünolojik bozukluk prevalans gözlenen fark katkıda (Figure8).8 ). Endüstri devriminden bu yana daha iyi halk sağlığı önlemleri alındığından, aynı zamanda AD’lerin artması ile bulaşıcı hastalıklarda büyük bir düşüş yaşanmıştır. Bu hijyen hipotezi olarak kataloglanmıştır ( 196 ). Bu teoriye göre, sosyal ve çevresel riskler, SES ile AD gelişimi arasındaki ilişkiyi destekleyen bağışıklık toleransı ve tepkisi üzerinde doğrudan bir etkiye sahiptir.

Resim, çizim vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı fimmu-07-00139-g008.jpg

Ayrı bir pencerede açŞekil 8

Sosyoekonomik durum (SES) ve otoimmün hastalıklar (AD’ler) . Yüksek veya düşük sosyoekonomik pozisyona bağlı otoimmün hastalıklarla ilişkili ana bulguların bazıları gösterilmiştir.

RA’da, farklı çalışmalar eğitim ve gelir seviyesi arttıkça risk azaldığını bildirmiştir ( 197 – 199 ). Ayrıca, 11 yıl veya daha az eğitim süresi arasında kötü prognozda iki kat artışla bir korelasyon bulundu ( 200 ). Örneğin, hastanın eğitim seviyesi ne kadar düşük olursa, ölüm şansı o kadar yüksek ve fonksiyonel kapasiteleri o kadar düşüktür ( 201 ). Öz değerlendirme açısından, yaşları daha yüksek, kadın, daha az eğitimli, obez, işsiz ve diğer gruplardan daha az akıntılı RA hastalarında sağlık kalitesi genellikle düşüktür ( 202 , 203).). Pek çok RA hastası, düşük fonksiyonel kapasiteleri nedeniyle çalışamama eğilimindedir. Böylece sağlık hizmetleri ve sosyal refah desteği için devlete bağımlı hale gelirler ( 204 ).

SES ile DMARD tedavisi gecikmeleri, hastalık aktiviteleri, eklem hasarları ve sakatlık arasındaki ilişkiyi incelemek için 1.209 RA hastasında yakın zamanda yayınlanmış bir çalışma yapılmıştır. Hastalık aktivitesi DAS28 ile tespit edildi, eklem hasarı el radyograflarında Sharp skoru ile belirlendi ve fiziksel sakatlık MDHAQ ile belirlendi. Ortalama olarak, düşük SES’li hastalar, RA semptomlarının başlangıcından sonra 8,5 ± 10,2 yıl beklediler; orta ve üst SES’lerde 6,1 ± 7,9 yıl ( p  = 0,002) ve 6,1 ± 8,6 yıl ( p  = 0,009 ) olanlara göre DMARD tedavisine başlandılar. ), sırasıyla. Ayrıca, en fazla DMARD gecikmesi olan hastalar daha fazla DAS28, Sharp ve MDHAQ skoru göstermişlerdir ( p  <0.001) ( 205 ).

Mortalite açısından, Tayvanlı nüfus üzerinde bireysel SES / mahalle SES ilişkisini değerlendirmek için geriye dönük bir kohort çalışması ve 2004-2008 yılları arasında 23.900 RA hastasındaki ölüm oranlarının değerlendirildiği görülmüştür. SES’leri düşük olan hastalar SES’leri yüksek olanlara kıyasla ( p  <0.001). Ek olarak, dezavantajlı mahallelerde düşük SES’li hastalar en yüksek mortalite riskine sahipti (HR: 1.64,% 95 CI: 1.26-2.13, p  <0.001) ( 206 ).

SLE için, İspanyol, Asya veya Afrika kökenli insanlarda, Kafkasyalılarla karşılaştırıldığında daha erken başlangıçlı ve daha kötü sonuçlara eğilim vardır. Bu, daha az yapılandırılmış aileler, daha az yıllık örgün eğitim, mesleki statü, hanehalkı geliri, yüksek yoksulluk ve yetersiz sağlık sigortası dahil olmak üzere kısmen genel SES ile ilgili olabilir ( 199 ). SLE maliyetleri sağlık sistemine bağlı olarak değişebilir. Dolaylı maliyetlerin etkisi zayıf fiziksel ve zihinsel sağlık, düşük sosyal destek, düşük eğitim düzeyi, işsizlik ve yüksek hastalık aktivitesinden etkilenir ( 199 , 207 ). Ayrıca, mortalite ve son dönem böbrek hastalığı insidansı yüksek olan hastalar daha yüksek düzeyde yoksulluk bildirmişlerdir ( 199 ).

Meksika SLE hastaları üzerinde yapılan kesitsel bir çalışma, SES ile organ hasarı arasındaki ilişkiyi değerlendirdi. Lupus aktivitesi ve organ hasarı SLEDAI ve Systemic Lupus Uluslararası İşbirliği Klinikleri / Amerikan Romatoloji Koleji (SLICC / ACR) ölçeği kullanılarak ölçüldü. Analiz,% 42.7’sinde organ hasarı sunan 143 SLE kadın hastasını içermektedir. Organ hasarı olan hastalar daha düşük aylık hane halkı gelirlerine sahipti ve daha sık işsizlerdi. Düşük aylık gelir, lupus aktivitesi veya kendi kendine bildirilen değişmiş sağlık durumu ile ilişkili değildi ( 208 ).

Düşük SES ile SLE’deki kardiyovasküler risk faktörleri arasındaki ilişki de değerlendirilmiştir. Uzunlamasına bir kohort çalışması 1.752 SLE hastasını içerdi. Etnik kökene ve düşük gelir düzeyine göre sınıflandırılan regresyon analizleri, Kafkasyalılar’daki çoğu geleneksel kardiyovasküler risk faktörü ile güçlü bir şekilde ilişkilendirildi, ancak yalnızca Afrika kökenli Amerikalılarda sigara ve şeker hastalığı ile ilişkiliydi. Kafkasyalılarda düşük gelir hem miyokardiyal enfarktüs riskini arttırdı (VEYA: 3.24,% 95 CI: 1.41–7.45, p  = 0.006) ve felç (OR: 2.85,% 95 CI: 1.56–5.21, p  = 0.001); Afrika kökenli Amerikalılarda bu ilişkiler görülmedi. Ayrıca, düşük eğitim her iki etnik grupta da sigara kullanımıyla ilişkili bulunmuştur ( 209 ).

MS için, Afrikalı Amerikalıların, Kafkasyalılara veya Hispaniklere kıyasla daha genç yaşta başladığı bildirilmiştir. Nöroloji konsültasyon ve rehabilitasyon hizmetlerine erişim sağlık sigortası, yoksulluk ve kırsal alanlarda yaşayanlar tarafından belirlendi. Ek olarak, MS hastalarında eğitim seviyesi ve istihdam durumu ile ilgili yaşam kalitesinde önemli gelişmeler tespit edilmiştir ( 210 , 211 ).

Sonuç olarak, SES biyolojik fonksiyonları etkilediği için sağlık üzerinde büyük bir etkisi vardır. Genel olarak, düşük SES, AD’lerde daha kötü sonuçlar ve prognoz ile ilişkilendirilmiştir. SES’in biyolojik önemi atalara ve çevreye maruz kalmaya dayanır ( 199 ).

Cinsiyet Hormonları, Cinsiyet ve Otoimmünite

AD belirtilerindeki cinsiyete göre farklılıklar cinsiyet hormonları tarafından immünomodülasyonu, X ve Y kromozomlarındaki genlerin kodladığı hormonal olmayan faktörleri ve hamileliğe özgü immünolojik olayları içerir ( 212 ). AD’li hastaların% 75’inden fazlasının kadın olduğu tahmin edilmektedir ve hormonlar hastalığın başlangıcını, ciddiyetini ve ilerlemesini düzenlemede önemlidir ( 213 ). Aslında, AD kadınlar için dördüncü engelli nedeni olarak kabul edilir ( 214 ).

Birçok çalışma, oral kontraseptif (OC) maruz kalmanın SLE aktivitesini arttırdığını öne sürdü, ancak kanıtlar tartışmalı. İki randomize kontrollü çalışma (RKÇ) bu konuyu ele aldı. İlk RKÇ tek kördü ve rastlantısal olarak kombine bir OC’ye (30 μg etinil estradiol), seçkin olmayan bir intrauterin cihaza veya progestin-sadece bir hapa atanan 162 kadını dahil etti. Parlama oranlarında gruplar arasında istatistiksel bir fark bulunmadı ( 215 ). İkinci RKÇ çift kördü ve 12 ay boyunca plaseboya karşı kombine bir OC (35 µg etinil estradiol) değerlendirdi. İnaktif hastalığı olan SLE’li 183 kadını içermekteydi ve analizlerde parlama oranında istatistiksel bir fark bulunmadı ( 216 ).

Eksojen seks hormonlarına maruz kalma (yani östrojenler) ve SLE ( 217 ) arasındaki ilişkiyi değerlendiren sistematik bir derleme ve meta-analiz , hormonal replasman tedavisi (HRT) maruziyeti ile artmış SLE riski arasında anlamlı bir ilişki olduğunu göstermiştir (RR: 1.96, 95 % CI: 1,51-2,56, p  <0.001) (Şekil (şekil9).9 ). HRT’ye maruz kalma ile hastalığın spesifik sonuçları arasında ilişki yoktu. Farklı sonuçlar değerlendiren altı meta-analiz yapıldı: ölüm, tüm işaret fişekleri, ana işaret fişekleri, tromboz ve koroner hastalık. Hiçbiri anlamlı değildi ( 217)). Ayrıca, OC maruziyeti ile farklı SLE sonuçları arasında bir ilişki arayan analizler, “sürekli kullanım” statüsüne sahip olan ve yaşa göre sınıflandırılan hastalar için SLE sonucunu içeren bir meta-analizde marjinal bir sonuç haricinde anlamlı değildi. Sonuç olarak, HRT maruziyeti sağlıklı kadınlarda SLE riskini arttırmaktadır. Genel olarak, yüksek hastalığı olan veya antifosfolipid antikorları (aPL-abs) veya tromboz öyküsü olan kadınları dışlayan meta-analize dahil edilen çalışmaların seçim yanlılığı göz önüne alındığında, bu çalışmadaki sonuçların genelleştirilmesi sınırlıydı ve tavsiyeler Bunları SLE’li kadınlarda kullanmak için dikkatli bir şekilde takip edilmelidir ( 217 ).

Resim, çizim vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı fimmu-07-00139-g009.jpg

Şekil 9

Hormonal replasman tedavisi (HRT) maruz kalma ve SLE gelişme riski arasındaki ilişki . Orman arsalarının meta-analizleri yapıldı. Rasgele bir modele dayalı nihai ortak etki büyüklüğü. CI: güven aralığı; SLE: sistemik lupus eritematozus; HRT: hormonal replasman tedavisi. Yazarların Ref. İzniyle uyarlanmıştır. ( 217 ).

Başka bir meta-analiz, OC maruziyeti ile RA riski arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulamadı (RR: 0.88,% 95 CI: 0.75-1.03) ( 218 ).

SLE gibi, SS ve AITD de kadınlar arasında oldukça yaygındır ( 219 ). Bazı çalışmalar cinsiyetle ilişkili hastalık ve ciddiyet özelliklerini tanımlamıştır. Örneğin, SS’li kadınlar, anti-Ro antikorlarına ve Raynaud fenomenine erkeklerden daha fazla sahiptir ( 220 ). Ek olarak, SS’li erkekler lenfoma ve nörolojik tutulum açısından kadınlardan daha fazla risk altındadır. Buna göre, erkek cinsiyet SS’li hastalarda lenfoma için bir risk faktörü olarak kabul edilir ( 213 , 221 , 222 ). Ek olarak, AITD gebelikte prevalansın% 5 ila 20’si arasında değişen, ortalama% 7.8’lik bir hipotiroidizmin ana nedenini temsil etmektedir ( 223 ).

Hormon tedavisinin (örn. Kontrasepsiyon veya postmenopozal) AD’nin seyri üzerindeki uzun vadeli etkilerini değerlendirmek ve hormon tedavisine maruz kalma durumunda yüksek alevlenme riski ile ilişkili hasta özelliklerini belirlemek için daha büyük denemeler gereklidir.

Otoimmün Ekoloji Bağlamında PolyA

Daha önce belirtildiği gibi, AD’lerin çeşitli klinik belirti ve semptomları (yani subfenotipler), fizyopatolojik mekanizmaları ve genetik faktörleri paylaştığı gerçeğine otoimmün tautoloji denir ( 12 ). Otoimmün totolojinin klinik kanıtı, bir bireydeki farklı AD’lerin bir arada ortaya çıktığını vurgular ve PolyA olarak bilinir. AE’yi çeşitli AD’ler ile değerlendiren birkaç çalışma olmasına rağmen, PolyA’yı tercih eden spesifik ortak çevresel faktörlerin az sayıda klinik çalışması vardır ( 224 ). Spesifik ilişkili faktörlerin bazı örnekleri aşağıda gösterilmiştir.

D Vitamini Seviyeleri ve PolyA

T1DM ve MS, iki organa özgü AD, Sardinya popülasyonunda ( 225 ) sıklıkla birlikte (yani PolyA) ortaya çıkar . Sardunya’da MS’li hastalar sağlıklı kontrollerden altı kat daha yüksek T1DM riski taşırlar. T1DM ve MS ile ilişkili HLA grubunun (HLA-DRB1 * 03) risk sıklığı Sardinia’da yüksek oranda artmasına rağmen, bu genetik grubun tüm T1DM-MS PolyA’sını hesaba katmadığı görülmektedir. Aksine, çevre, belki de duyarlılık haplotiplerinin ikisinin birlikte olma şansını azaltmadığı bir ortamda, bu riski belirleyen en alakalı unsur olabilir ( 226).). D vitamini bu koşullar için değerlendirilen paylaşılan bir çevresel faktördür. MS ve T1DM’de D vitamini önleyici rolünü gösteren kanıtlar vardır. Enlemesine bir gradyan, her iki hastalığı da karakterize eder. T1DM ve MS, ekvatordan uzaklaştıkça ve D Vitamini eksikliği ( 226 ) gibi ortak faktörleri kapsadığı için giderek yaygınlaşmaktadır . Bu çevresel faktör paylaşılsa da, bu PolyA’ya sahip kişilerde sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

Son zamanlarda, PolyA prevalansını ve ilişkili risk faktörlerini arayan 145 hasta üzerinde çölyak hastalığı (CD) çalışması yapılmıştır. Çalışma katılımcıları iki gruba ayrıldı. Grup 1, herhangi bir diğer AD olmayan hastalardan oluşan, tek başına CD olan gruptur, grup 2 ise, bir veya daha fazla eşlik eden AD’li hastalardan oluşan PolyA grubudur. Gruplar demografik özellikler ve laboratuvar verileri açısından karşılaştırıldığında, D vitamini eksikliği PolyA ile ilişkili çevresel faktördü, aşağıdaki risk faktörleri ile birlikte: kadın cinsiyet, AD’ler için aile öyküsü, antigliadin IgG pozitifliği, antinükleer antikor pozitifliği ≥1 / 80 titre ve herhangi bir kas-iskelet sistemi hastalığı ( 227 ).

Retrospektif bir kesitsel çalışma, laboratuvar deneyleri ile birlikte 2 yıllık bir süre boyunca rekürren gebelik kaybı (RPL) olan 133 kadını ( 228 ) aldı. Altmış üçü (% 47.4) düşük D vitamini seviyesine (<30 ng / ml) sahipti. APL-abs (anticardiolipin IgG ve IgM) prevalansı, düşük D vitamini grubunda (VDlow) (% 39.7) normal gruba (VDnl) (% 22.9) (OR: 0.22,% 95 CI: 1) göre anlamlı derecede yüksekti. –4.7, p  = 0.05). Ayrıca, anti-ssDNA (19.0’a karşı% 5.7, OR: 3.76,% 95 CI: 1.1–12.4, p  = 0.05) ve anti-tiroperoksidaz antikoru (33.3’e karşı% 15.7; OR: 2.68,% 95 CI: 1.2-6.1, p = 0.05) VDlow’da VDnl’den anlamlı derecede yüksekti. Her ne kadar yazarlar, AITD, antifosfolipid sendromu (APS) ve SLE’nin klinik onay ile bütün gruptaki onaylanmış klinik kriterler ile çalışmamasına rağmen, AITD ve SLE serolojik bir PolyA’sı, yüksek APS potansiyeli olan bir hasta grubunda (APL’li RPL) gösterilmektedir. -abs pozitifliği). Otoantikorlar hastalığın öngörücüleri olduğundan, PolyA (APS artı AITD ve SLE) tahmini için RPL ve VDlow hastalarının klinik seyrini dikkatlice takip etmek önemlidir.

APS ve SLE PolyA için, D vitamini düzeyleri ile bu hastalıkların birlikteliği arasındaki ilişki de değerlendirilmiştir. Serum D vitamini düzeyleri 179 Avrupa APS hastasında ve 141 kontrol grubunda ölçülmüştür ( 229 ). Bunlardan 113 APS hastasına primer APS (pAPS) ve 66’sında önceden SLE’ye sekonder APS (yani PolyA) tanısı kondu. Ortalama seviyeler yalnız APS’li (18 ± 9 ng / ml) ve düşük D vitamini seviyelerini açıklayan SLE’li PolyA [14 ± 8 ng / ml ( p  = 0,004)] arasında farklılık gösterdi . Bununla birlikte, bireysel analizlerde, her iki seviye de kontrollerdekinden anlamlı derecede düşüktü.

Schoindre ve diğ. ( 230 ), 6 ay boyunca prospektif olarak takip edilen SLE’li 170 hastada serum 25 (OH) D vitamini seviyelerini değerlendirdi. Daha önce bahsedilen sonuçlarla zıt bir çok değişkenli analizde, tanımlanmış APS’nin ( p  = 0.002) olmaması, düşük Vitamin D seviyeleri ile APS ile PolyA arasında ters bir ilişki sergileyen düşük 25 (OH) D seviyelerinin öngörücü faktörlerinden biridir. Bu çelişkili sonuçlar, APS-SLE PolyA’daki D vitamini seviyelerinin etkisini değerlendiren az sayıda çalışma olduğundan dikkatli bir şekilde analiz edilmelidir.

Benzer şekilde, Schneider ve ark. ( 231 ) SLE’li 172 hastada 25 (OH) D düzeyi ve sitokin profilini değerlendirdi. SS’lu PolyA ve aynı sayıda APS’li 11 hasta (% 6.4) vardı. Çalışmanın ana odağı, bu PolyA hastalarında 25 (OH) D düzeyi olmasa da, daha önce sözde ikincil APS veya ikincil SS ile D vitamini konsantrasyonunun varlığı arasında ilişki bulunamamıştır.

Yukarıdaki sonuçların tümü, Vitamin D’nin bağışıklık sistemi ile etkileşime girmesi ile bağlantılıdır. Bağışıklık sistemi hücrelerinin düzenlenmesinde ve farklılaşmasında doğrudan ve dolaylı olarak yer almaktadır. Mevcut veriler, D vitamini eksikliğini, T1DM, MS, inflamatuar barsak hastalığı, SLE ve RA dahil olmak üzere birçok AD’ye bağlar. Sitokin üretiminin, VDR ekspresyonunun genetik düzenlemesinde yer almak için önemlidir ve bu hücrelerin etkileşime girdiği biyolojik süreçleri etkiler. Genel olarak, D vitamini immünsüpresif bir etki sağlar. D vitamininin hayvan modelleri için klinik olarak faydalı olduğu gösterilmiştir ve ilk gözlemler D vitamini desteğinin MS ve T1DM’nin önlenmesine yardımcı olabileceğini göstermektedir ( 232 ). Vitamin D düzeyleri ve PolyA arasındaki etkileşim ile ilgili daha fazla araştırma yapılması bekleniyor.

Sigara İçimi ve PolyA

Sigara içimi ve PolyA arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için tasarlanmış az sayıda çalışma vardır veya yoktur. Bununla birlikte, bu dernek, PolyA’yı küresel olarak araştıran çalışmalarda ikincil bir son nokta olarak değerlendirilmiştir.

Yakın tarihli bir yayın ( 233 ) SLE hastalarında sigara içme ile aPL-abs arasındaki ilişkiyi analiz etmiş ve sigara içme, aPL-abs ve vasküler olaylar arasındaki ilişkiyi araştırmıştır (arteriyel ve venöz, VE). Değerlendirilen toplam 367 SLE hastasından 118’inde inklüzyon sırasında aPL-abs pozitif idi. Regresyon ayarlı modellerde düzenli sigara kullanımı, aCL IgG, a2GP1 IgG, LA ve üçlü aPL-abs pozitifliği ile ilişkilendirildi. Ayrıca, eski ve şimdiki sigara içenlerin hiç sigara içmeyenlerden daha fazla arteriyel olay öyküsü olma olasılığı daha yüksekti.

Bu sonuçlar için olası bir açıklama, sigaranın genetik olarak önceden belirlenmiş bireylerde otoimmün bir tepkiye, epitop yayılmasına ve SLE-APS PolyA ile sonuçlanan aPL-abs’nin indüklenmesine yol açabilecek oksidatif değişikliklere katkıda bulunabileceğidir. kardiyovasküler olaylar.

SLE hastalarında sigara içme, APS veya aPL-abs ile spesifik kardiyovasküler risk altındaki subfenotip arasındaki bağımsız ilişkiyi gösteren çeşitli çalışmalar vardır. Son zamanlarda, Fernández-Nebro ve ark. ( 234 ), çok değişkenli bir analizde CV olayları için risk faktörleri olarak diğer bağımsız değişkenler arasında sigara (OR: 1.48,% 95 CI: 1.06-2.07) ve aPL-abs (OR: 1.57,% 95 CI: 1.13-2.27) tanımlamıştır. . Çalışma, en az bir CV olayı yaşayan toplam 3.658 hastanın 374 SLE hastasını (% 10.9) içermiştir. Ek olarak, Ahmad ve ark. ( 235SLE ve 100 kontrol grubundaki 200 kadında geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri ile karotis plak gelişimi arasındaki ilişkinin gücünü değerlendirmiştir. Klasik ve SLE ile ilgili faktörler nihai bir modelde bir araya getirildiğinde, diğer değişkenler (azathioprine maruz kalma, yaş ve önceki arteriyel olaylar) gibi diğer değişkenler arasında paket yıllarca sigara içmenin yanı sıra serolojik PolyA (aCL ve / veya herhangi bir LAC) gösterdiler. subklinik aterosklerozun belirleyicileri. Benzer şekilde, 570 hastanın ( 236 ) çok etnikli bir SLE kohortunda (LUMINA) 51’i SLE tanısından sonra en az 1 venöz trombotik olay gelişti. Bir cox orantılı tehlike modeli ile, venöz tromboz ile ilgili diğer değişkenler arasında sigara içimi ve LAC pozitifliği ile bağımsız bir ilişki gösterilmiştir.

Ek olarak, APS PolyA (OR: 4.71,% 95 CI: 1.81–12.2, p  <0.001) ile sigara / kahve etkileşimi (OR: 1.82,% 95 CI: 1.05–3.13, p  = 0.03) arasında CVD ile bağımsız bir ilişki vardı Daha önce lojistik regresyon modeli ile SLE’li 310 hasta bir kohortunda gösterilmiştir ( 166 ).

SLE’li 376 hastadan oluşan bir Kolombiya kohortunda ( 237 ), PolyA’yı otoimmün hipotiroidi ve buna bağlı faktörlerle değerlendirdik. Verilerin analizinde çok değişkenli analiz ve bir sınıflandırma ve regresyon ağacı modeli (CART) kullanılmıştır. Cinsiyete ve hastalığın süresine göre ayarlamalar yapıldıktan sonra sigara içmek (AOR: 6.93,% 95 CI: 1.98–28.54, p  = 0.004) ve SS’li PolyA, AITD ile kalıcı olarak ilişkiliydi. Çevresel faktör olarak hiç içilmeyen maruz SEPETİ modeli (Şekil aracılığıyla SLE hastalarında AITD PolyA ile ilişkili bir ana faktör olarak teyit edilmiştir (Figure1010 ).

Resim, çizim vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı fimmu-07-00139-g010.jpg

Şekil 10

SLE’deki AITD PolyA ile ilişkili öngörücü faktörler . Sjögren sendromu ve sigara içmek SLE’de AITD’nin gelişmesiyle ilişkili ana faktörlerdir. AITD, otoimmün tiroid hastalığı; PolyA, Polyautoimmunity; SLE, sistemik lupus eritematozus; SS, Sjögren sendromu. Ref’den uyarlanmıştır. ( 237 ).

Sigara içmeye maruz kalma ile PolyA arasındaki ilişki sadece SLE’de değil, diğer AD’lerde de görülmüştür. Örneğin, SS ve ilgili faktörlerde AD’lerin (yani PolyA) bir arada bulunması, 410 hastayı içeren kesitsel bir çalışmada daha önce değerlendirildi. Bunlardan 134’ünde (% 32,6) PolyA vardı. Regresyon analizinde hastalık süresi, pozitif sigara içme durumu (AOR: 2.86,% 95 CI: 1.18–6.94, p  = 0.02) ve spontan düşüklerin öyküsü PolyA ile anlamlı olarak ilişkili kalmıştır ( 238 ).

Son olarak, ardışık 955 RA hastası (1987 ACR kriterleri) ve çekirdek aileleri tek merkezli bir kohort çalışmasına dahil edildi ( 239 ). 23 AD’in geçmişi, PolyA ile ilişkili faktörler ve ailesel otoimmünite araştırıldı. Çok değişkenli tanımlayıcı yöntemlere dayanan karma küme metodolojisi, ilişkili değişken kümelerini güçlü ilişkiler ve ortak klinik bağlamla özetlemek için kullanılmıştır. Daha sonra, her bir ilgili değişken grubu için, her hasta için yeni küme değişkenleri (NCV) türetildi. Bu, iki değişken kümesi üzerinde yapıldı: ilki, toksik tüketim profilini NCV olarak türettiğimiz hastalar tarafından tüketilen toksik maddelerle ilgili değişkenler; İkincisi ise şiddet şiddeti profilinin NCV’sini elde ettiğimiz şiddet değişkenleri ile ilgiliydi. X, 2kategorik değişkenler (orjinal ve NCV) ve PolyA arasındaki farkları belirlemek için Fisher’in kesin testleri yapıldı. En az bir AD için sınıflandırma kriterlerini karşılayan 130 (% 13,6) hasta vardı. PolyA’yı etkileyen ana faktörler ailesel otoimmünite, ailesel RA ve toksik tüketim profili idi. Toksik tüketim profili NCV için, RA hastalarındaki PolyA oranı, daha ciddi toksik maruz kalma ile artar (toksik tüketim olmaz, ardından sadece kahve tüketimine maruz kalır, ardından kahve artı tütün maruziyetine ve son olarak kahve tüketimine ve saç boyasına maruz kalır).

Reklamların gelişimi üzerinde sigara etkilerinin bir özeti Şekil gösterilmiştir Figure1111 .

Resim, çizim vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı fimmu-07-00139-g011.jpg

Şekil 11

Cigarrete sigara içme ve otoimmünite . HLA-DRB1, PTPN22 ve PADI4’te belirli otoimmün alelleri taşıyan önceden belirlenmiş bireylerdeGenler, sigara dumanı östrojene bağımlı bir mekanizma olan PAD enzimini aktive ederek sitrullinasyonu tetikler. Sitrüline edilmiş proteinler, oto-antijen olarak hareket eder ve otoreaktif B hücreleri tarafından antikitrüline edilmiş protein otoantikorlarının (ACPA’lar) oluşumunu indükler. Sigara içerken salınan 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksin (TCDD), aromatik hidrokarbon reseptörü (AhR) için en iyi bilinen ligand olarak görev yapar. AhR aktivasyonu, T yardımcı 17 (Th17) hücrelerini güçlendirir. Nikotin, a7-nikotin asetilkolin reseptörlerini (a7nAChR’ler) uyarır ve TNFa, IL-6, IL-8 ve IL-1 sentezini arttırır. T düzenleyici (Treg) işlevi üzerindeki etkisi tartışmalıdır. Bu moleküler yolakların tümü sağda listelenen klinik belirtilerden sorumludur. PAD, peptidilerjinin deiminaz; SE, paylaşılan epitop; DC, dendritik hücre; MS, multipl skleroz; PBC, primer biliyer siroz; AITD, otoimmün tiroid hastalığı; RA, romatoid artrit; DMARD, hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç; CVD, kardiyovasküler hastalık; AD’ler, otoimmün hastalıklar; PolyA, poliaseimmünite; SLE, sistemik lupus eritematozus; SS, Sjögren sendromu; aPL-abs, antifosfolipid antikorları.

Sosyoekonomik Durum, Enfeksiyonlar ve PolyA

Daha önce de belirtildiği gibi, SES gibi çeşitli faktörler, zamana ve coğrafi dağılıma dayalı immünolojik bozuklukların prevalansındaki farklılıkları açıklayabilir. PolyA’da SES’in etkisi üzerine araştırmalar azdır. SES’in karıştırılmış ve heterojen sosyo-demografik popülasyonlardaki AD seyri üzerindeki etkisi, RA’lı ( n  = 678), SLE ( n  = 258) ve SS ( n = s ) ( n = 678) ardışık 10 hastanın katıldığı kesitsel bir analitik çalışmada değerlendirildi.  = 160) dahil edildi. Düşük SES ile daha güçlü bir otoimmün cevap arasında anlamlı ilişki olduğu gözlendi ( 240)). Ek olarak, düşük SES, SLE’de artrit, Raynaud fenomeni ve diskoid lupusu varlığını etkiler. Beklendiği gibi, düşük SES ile düşük eğitim seviyesi arasında bir ilişki SLE ve SS’de gözlendi; RA’da, düşük bir SES, ev hanımlarıyla da ilişkilendirilmiştir. SS hastalarında PolyA ve düşük SES arasındaki ilişki (OR: 3.692,% 95 CI: 1.49–9.18, p = 0.005) vurgulanmalıdır. Bu sonuçlar, değerlendirilen popülasyonun katkısı, çevresel faktörler veya sağlık sigortasının kalitesi ile ilgili olabilir ve daha fazla araştırmayı hak eder. Bu çalışmanın sonuçları diğerlerinin sonuçları ile çelişmektedir. Örneğin, RA ile AITD plus ilişkili faktörler arasındaki PolyA, 800 RA hastasının bir kohortunda değerlendirilmiştir ( 241). RA hastalarında AITD prevalansı% 9.8 idi. AITD sıklığı en düşük eğitim seviyesinde, en düşük olana göre daha düşük bulunmuştur. Bu nedenle, düşük bir eğitim seviyesi (düşük SES’in bir vekili) AITD-RA PolyA ile pozitif olarak ilişkiliydi (OR: 0.16,% 95 CI: 0.03-0.88, p  = 0.036). Bu sonuçlar, söz konusu “hijyen hipotezi” veya yüksek bulaşıcı ajanlara maruz kalma bağlamında analiz edilmelidir (maruz kalma kötü hijyen problemi olarak yorumlanır). Epidemiyolojik çalışmalar azalan bulaşıcı yük ile artan immünolojik hastalık insidansı arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu göstermektedir ( 196). Ayrıca, sosyal ve çevresel riskler bağışıklık toleransını ve tepkisini doğrudan etkiler. Ayrıca, bazı epidemiyolojik çalışmalar, bulaşıcı maddelerin alerji ve AD’lerdeki koruyucu etkisini araştırmıştır.

Her ne kadar bulaşıcı hastalık ve otoimmünite arasındaki ilişki bu derlemenin bir parçası olarak düşünülmediyse de, bulaşıcı hastalık ile PolyA arasındaki ilişkiye dair bazı örnekler aşağıda gösterilmiştir. EBV ve CMV, sürekli olarak birden fazla AD ile ilişkilendirildiği için ün salmaktadır. EBV ve CMV ile önceden enfeksiyon kanıtı için 23 farklı AD grubundan 1.595 serum örneğinden oluşan bir kohort tarandı ( 242).). Sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında, SLE-APS PolyA hastalarının serumlarında ve ayrıca her iki hastalıkta ayrı ayrı ve diğer tek AD’li hastalarda (örn. RA, MS, EBV Viral Capsid Antigen IgG titrelerinde önemli bir artış gözlendi. vb.). Ayrıca, art arda SS hastasından örnekler ve 139 sağlıklı kontrol enfeksiyöz seroloji ve otoantikorlar için olduğu kadar, ilgili genetik mutasyonlar (TAP genleri) ve sitokin seviyeleri ( 243 ) için analiz edildi . SS hastalarında Vaskülit PolyA, Saccharomyces cerevisiae antikoru IgG’nin varlığı ile anlamlı olarak ilişkiliydi (OR: 6.5,% 95 CI: 1.14–36.78, p  = 0.05). PolyA ile başka hiçbir enfeksiyöz otoantikor ilişkili değildi.

Bunun aksine, enfeksiyöz antikor titreleri (beş EBV-Abs) için 260 kişiden (120 SLE hastası, 140 coğrafi olarak eşleşmiş kontrol) sera değerlendirilirken, SLE-ilişkili APS’den titrelerde farklılıklar saptanmadı ( 244 ).

Burada sunulan sonuçlar, enfeksiyonların AD’ye neden olabileceği konusundaki mevcut teorilerin tümü için klinik kanıtlarla aynı fikirdedir. Son kanıtlar, mikrop aktive edici spesifik doğuştan gelen immün yanıtların kritik öneme sahip olduğunu gösterirken, antijenik çapraz reaktivite, kronik otoenflamatuar hastalığa yol açan immün yanıtları sürdürebilir ( 245 ). Belirli aktive edilmiş immünolojik yolakların ve bulaşıcı ajanların bir ifadesi olarak PolyA arasında karşılıklı konuşma ile ilgili veriler, enfeksiyonların AD’lerin patogenezinde hem nedensel hem de koruyucu bir rol oynayabileceğini göstermektedir.

Organik Çözücüler ve Otoimmünite

Solventler, bir katı, sıvı veya gazı çözen sıvılardır ve genel olarak iki kategoriye ayrılır: organik ve inorganik. OS’ler, karbon içeren moleküllere sahip bileşiklerdir. Bunlar, n-heksan gibi alifatik zincir bileşiklerine ve benzen veya ksilen gibi altı karbonlu halkaya sahip aromatik bileşiklere ayrılabilir. OS’lerin yaygın kullanımları kuru temizleme (örneğin, tetrakloroetilen), boya inceltici (örneğin, toluen, terebentin), oje sökücüler ve tutkal çözücüler (aseton, metil asetat, etil asetat), leke çıkarıcılar (örneğin, heksan, benzin eter). , deterjanlar (turunçgil turpenleri), parfümler (etanol), oje ve kimyasal sentez, vb. ( 246). İşletim sistemleri hücresel proliferasyon, apoptoz ve dokuya özgü fonksiyonu değiştirme yeteneğine sahiptir. Patolojik nedensellikte OS maruziyetinin hem miktarı hem de süresi önemlidir. OS’lere kronik maruz kalma, bir organda birikmelere ve dolayısıyla AD’lerde gözlenenlere benzer şekilde immün sızmaya neden olabilir. OS’ler tarafından modifiye edilen öz proteinler immünojenik hale gelebilir, yabancı olarak kabul edilebilir ve böylece bir enflamatuar yanıt ve doku hasarına neden olabilir ( 246 ).

Bu alandaki araştırmalar, 1950’lerde, vinil klorür, epoksi reçineleri, trikloretilen, perkloretilen veya karışık çözücülere maruz kaldıktan sonra skleroderma benzeri bir sendrom gelişen hastaların vaka raporlarından sonra başlamıştır ( 11 ). İşletim sistemlerine maruz kalma ve AD gelişmesi arasındaki bir ilişkinin kanıtı son zamanlarda sistematik bir literatür taraması ve meta-analiz ile analiz edildi. Bireysel meta analizler (yani, ayrı ayrı değerlendirilen her AD) MS, primer sistemik vaskülit ve SSc için anlamlı bir ilişki gösterse de, bu ilişkinin yönü ve önemi, tek bir özellik olarak kabul edilen tüm AD’ler analiz edildiğinde değişmedi (VEYA: 1.54,% 95 CI: 1.25-1.92, p = 0.001). Bildiğimiz kadarıyla, bu, tüm AD’lerin, bir meta-analiz yoluyla İSG’lere maruz kalma açısından bir grup olarak ilk değerlendirilmesidir. Bu nedenle, AD’lerin birkaç ortak mekanizmayı (yani, otoimmün tautoloji) paylaşabilmesi gerçeği güçlendirilmiştir ( 246 ).

Bununla birlikte, çevresel risk faktörlerini ve MS’yi değerlendiren sistematik gözden geçirmelerin ve meta-analizlerin son zamanlarda gözden geçirilmesi önemli bir ilişki göstermemiştir ( 247 ). Aynı şekilde, MS’in anestezik maddelere maruz kalan denekler arasında ortaya çıkması, hiç maruz kalmamış olanlarla karşılaştırıldı. Bu, bazıları organik solventlerle kimyasal olarak ilişkili olan anestezik ajanlara maruz kalmanın MS riskini etkileyebileceği konusundaki önceki kanıtlara dayanıyordu. Bu nedenle, iki vaka temelli vaka kontrol çalışmasına dayanarak, biri olay vakası olan (1.798 vaka, 3.907 kontrol) ve biri yaygın vakadan (5.216 vaka, 4.701 kontrol) biriyle mesleki olarak anestezik ajanlara maruz kalma riski ile risk arasında bir ilişki bulunamamıştır. MS ( 248)). Buna karşılık, mesleki maruziyet ile MS riski arasındaki ilişkiyi değerlendiren diğer çalışmalar olumlu ilişkiler göstermiştir. Merkezi sinir sistemi demiyelinizasyon vakalarının 276’sı ilk klinik tanısı ile Avustralya’da yapılan 538 kontrolün eşleştirilmiş bir vaka kontrol çalışmasında (2003-2006) Valery ve ark. Mesleki maruziyet ile merkezi sinir sistemi demiyelinizasyon riski arasındaki ilişkiyi incelemiştir. Kadınlar arasında, merkezi sinir sistemi demiyelinizasyon riskinde, 10 yıl veya daha uzun bir süre boyunca çiftlik hayvanlarına maruz kalma (AOR: 2.78,% 95 CI: 1.22–6.33) veya 6 veya daha fazla çiftçilik (AOR: 2.00,% 95) artmıştır. CI: 1.23–3.25; çocuk sayısına göre ayarlandı) ( 249). Horwitz ve diğ. MS ile ilgili mesleki risklerin açık bir sigorta kohortunda tahmin edildi (2002’den 2011’e kadar kritik hastalık sigortası için tüm ödemeler sürekli olarak kaydedildi). MS insidansı, MS riski üzerinde genel bir etkisi olan işgal belirtileri gösterdi. Tarım segmentinde bulunan yüksek frekans, MS insidansı çalışmanın popülasyonunun 2.0 katından yüksek olan süt işletmecilerine atfedilmiştir (% 95 CI: 1.2–3.0) ( 250 ). Ayrıca, Magyari ve arkadaşları, işgal veya fiziksel ya da sosyal çevrenin, MS riskini, kadınlarda erkeklerden farklı olarak, Danimarka MS sicilinde (2000 ve 2004) belirlenen 1.403 hastadan (939 kadın, 464 erkek) oluşan bir kohortta etkileyip etkilemediğini araştırdılar. ) ve 25 adete kadar eşleştirilen kontrol ( 251)). Tarımda çalışan altı MS hastası için istatistiksel olarak anlamlı bir fazlalık bulmuşlardır: OR: 3.52; % 95 CI: 1.38–9.00, p  = 0.008 (çoklu önem için düzeltildiğinde 0.046), vaka sayısı az olmasına rağmen.

SSc ile ilgili olarak, son yayınlar OS’lerin maruz kalması ile SSc arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir. Marie ve diğ. ( 252 ) SSC ile mesleki maruziyet arasındaki ilişkiyi 2005 ve 2008 yılları arasında kesin SSc tanısı almış 100 hasta ve her hasta için 3 kontrol ile değerlendirmiştir. SSc için daha yüksek OR’ler beyaz ruh ( p  = 0.0001), aromatik çözücüler ( p  = 0.0002), klorlu çözücüler ( p  = 0.014), trikloretilen ( p  = 0.044), ketonlar ( p  = 0.002) ve kaynak dumanı ( p) için bulundu.  = 0,021). Ek olarak, 142 SSc hastasını içeren prospektif bir çalışmada Marie ve ark. ( 253) Solventlere maruz kalan hastalarda daha sık olarak yaygın kutanöz SSc’de (geliştirdiğini göstermiştir p  = 0.001), dijital ülserler ( p  = 0.01), interstisyel akciğer hastalığı ( p  = 0.02), miyokardiyal fonksiyon bozukluğu ( p  = 0.04) ve kanser ( p  = 0.003 ). Dahası, bu hastalar daha sık anti-Scl 70 pozitif ve antikanser negatif idi. Ayrıca, bu sonuçlara dayanarak, bazı araştırmacılar yakın zamanda SSc ile mesleki maruziyet arasındaki ilişkinin yasal olarak bir meslek hastalığı olarak tanındığını önerdiler ( 254 ).

Son olarak, Li ve ark. ( 255 ) ülke çapında bir veri tabanında SLE’ye meslek ve hastanede yatma arasındaki olası ilişkileri araştırmıştır (1970–2008 yılları arasında Hastane Deşarj Kayıtlarına İsveç Sayımı). SLE için toplam 8.921 erkek ve 42.290 kadın hastanede yatışı analiz edildi. Aynı mesleğe sahip erkeklerde (SIR> 2.0) yüksek risk [standart insidans oranları (SIR)] art arda iki nüfus sayımında OS’lere maruz kalan işçiler arasında mevcuttu: ayakkabı ve deri işçileri (6.93), tesisatçılar (2.21), baca temizleyicileri (4.54) ) ve askeri personel (3.01) vb.

Özetlemek gerekirse, son uzman paneli ( 10 ), solvente maruz kalma ile SSc geliştirme arasındaki ilişkiyi destekleyen kanıtlarla ilgili olarak kendinden emindi. Genel solvent maruziyetinin MS’ye de katkıda bulunabileceğini kabul etmişlerdir, ancak gelişmiş maruz kalma değerlendirme yöntemleri kullanılarak daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Sonuç olarak, işletim sistemlerine maruz kalma ile AD’ler arasında bir ilişki olduğu gözlenmektedir. OS maruziyeti henüz yeterince çalışılmamıştır ve AD’nin patogenezindeki rolünü netleştirmek için, her bir AD’ye karşı koruma veya duyarlılık ve otoimmün süreç üzerindeki etkiler bakımından, genetik ile ilişkisinin araştırılması gerekir.

Aşılar

Aşılar, enfeksiyonu önlemek ve önlemek için en başarılı ve sürdürülebilir taktiği temsil eder. Bir aşı, alıcı popülasyonda spesifik koruyucu ve etkili immün yanıtları indükleyerek uygulama üzerine belirli bir hastalığa karşı bağışıklığı arttırır. Aşıların neden olduğu bağışıklık tepkileri için gözlenen heterojenliği etkileyen bilinen ana faktörler cinsiyet, yaş, etnik köken, eştanılı hastalık, bağışıklık sistemi ve genetik arka plandır ( 256 ).

Otoimmünite, birçok aşı için bir endişe kaynağı olmasına rağmen, aşılanmış bireyler arasında AD sunumu nadiren gözlenir. Bununla birlikte ve bahsedildiği gibi, ASIA, aşılar da dahil olmak üzere bir adjuvanın harici bir uyarıcısına maruz kaldıktan sonra ortaya çıkan otoimmün koşulları gerektirir ( 257 ). Bu sendromun tanı ve sınıflandırma kriterlerine ilişkin bazı tartışmalara rağmen ( 258 ), quadrivalent insan papilloma virüsü aşılamasından sonra otoimmün koşullar gelişen hastaları gözlemledik ve tartıştık ( 259).). Bununla birlikte, birçok otoimmün durumun göreceli olarak düşük taban çizgisi insidansı nedeniyle, aşılama sonrası herhangi bir AD riskini değerlendirmek için pazarlama sonrası ve yeterince güçlü çalışmalar yapılması gerekmektedir. Aslında, aşıları değerlendiren klinik çalışmaların çoğunda, AD’ler için sistematik bir tarama yapılmamaktadır (yani, otoantikorların test edilmesi ve ailesel otoimmünitenin değerlendirilmesi).

Narkolepsi insidansı, hipotalamik hipokretin (oreksin) nöronların kaybı ile karakterize bir uyku bozukluğu, İsveççe ve Finish ancak İtalyanlar (in H1N1 aşısı adjuvanlanmış pandemik AS03 sonra yükseltilmiştir 260). Gözlenen yan etkilere ilişkin ipucu, H1N1’e karşı bütün aşıların bu tür komplikasyonlarla ilişkili olmadığından, tek tip bir aşı ile ilgili olabilir. Aslında, aşıyı tetikleyen narkolepsinin, hipokretin reseptörü 2’yi de bağlayabilen antikorları tetiklediğinden şüphelenildi ( 261 ).

Bir aşının AD’yi nasıl indükleyebileceğini açıklayan tek bir mekanizma yoktur. Teorik olarak aşılar, sitokin üretimi, anti-idiotipik ağ, insan histo-uyumluluk lökosit antijenlerinin ekspresyonu, yüzey antijenlerinin modifikasyonu ve yeni antijenlerin indüklenmesi, moleküler taklitçilik, yüzeyin aktifleştirilmesi, epitop yayılması ve poliklonal aktivasyon (poliklonal aktivasyonu) yoluyla otoimmüniteyi tetikleyebilir. 262 ).

Aşıları izleyen AD’lerin çeşitli vaka raporları vardır ( 45 ); ancak, sınırlı sayıdaki vaka, farklı semptom sınıfları, hastalıkların uzun gecikme süresi ve veri yorumlamadaki önyargılar nedeniyle, epidemiyolojik bir çalışma için her girişimde şu ana kadar bir bağlantı sağlanamamıştır. Buna rağmen, bağışıklık sisteminin aşılarla tetiklenmesi ile AD’lerin gelişimi arasındaki bağlantıyı açığa çıkarma çabaları yapılmalıdır ( 257 ).

Öte yandan, AD’yi immün baskılayıcı tedavi alan hastalarda, komplikasyon korkusu veya aşıya bağlı hastalıklar, hastalık patlaması veya yeniden etkinleştirme kaygıları, algılanan etkinlik eksikliği gibi çeşitli nedenlerden dolayı aşılar teklif edilmez veya sunulmaz. veya mevcut aşı kurallarının yanlış anlaşılması ( 263 ). AD’li hastalar sıklıkla bağışıklık yanıtını azalttığını gösterir ve bu da altta yatan hastalıkları ve bağışıklık sistemini baskılayan ilaçların sık kullanımı nedeniyle verilen enfeksiyonlara karşı savunmasız kalmasına neden olur. Son zamanlarda yapılan bir inceleme, immünosupresif tedaviye başlamadan önce hastalara önerilen tüm aşıların verilebileceğini vurgulamaktadır ( 264 , 265). Tüm inaktive öldürülmüş aşılar, önemli morbidite ve mortalite faydaları sağladıklarından, AD hastalarına sağlanmalıdır. Etkisiz hale getirilmiş öldürülmüş aşıların, bu etkiyi belirlemek için yeterince güçlendirilmiş büyük çalışmalarda hastalık patlamaları ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. Canlı aşılar, esas olarak immünosüpresif tedaviye başlamadan önce kullanılmalı ve ulusal kılavuz önerilere dayanarak aktif immünosüpresif tedavi alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır ( 264 ).

Sonuç ve Perspektifler: Kişiselleştirilmiş Tıp ve Risk Tahmini

İnsan bireyselliklerini hesaba katan kişiselleştirilmiş (veya hassas) tıp, tıbbi bakımı dönüştürmek için büyük bir umut vermiştir. AD’lerle ilişkili genetik faktörlerin çoğu, ılımlı bir AD riski ( 266 ) sağladığından ve bağışıklık sistemi çevre ( 13 ) tarafından çok şekillendirildiğinden , AE’nin hastalık etiyolojisi ve sağlığına dahil edilmesi, kişiselleştirilmiş ilacın şu anda tasarlanma şeklini iyileştirecektir ve uygulamalı ( 267 ).

AD’lerin geliştirilmesinde rol oynayan epigenetik çalışmalarla birlikte (bu incelemenin kapsamı dışında olan) karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin daha iyi anlaşılması, bu yaygın ve bazen yıkıcı hastalıklar için kişiselleştirilmiş müdahaleler hakkında bilgi sağlayacaktır. Nüfus düzeyinde toplanan verilere dayanarak oluşturulan algoritmalar, parçaların birlikte nasıl çalıştıklarına ve aralarındaki nedensel ilişkilere ışık tutabilir ve AD’lerin öngörülmesi ve önlenmesi için stratejiler sağlar.Git:

Yazar Katkıları

Çalışma anlayışı ve tasarımı: J-MA, AR-V. Verilerin analizi ve yorumlanması: J-MA, CR-S, MA, NM-G, AR-V. Yazının hazırlanışı: J-MA, CR-S, MA, AR-V. Kritik revizyon: J-MA, CR-S, MA, NM-G, AR-V.Git:

Çıkar Çatışması Beyanı

Bu araştırma, potansiyel bir çıkar çatışması olarak yorumlanabilecek ticari veya finansal ilişkilerin olmadığı durumlarda yapılmıştır.Git:

Teşekkür

Yazarlar, verimli tartışmalar için Otoimmün Hastalıklar Araştırma Merkezi (CREA) üyelerine minnettardır. Bu çalışma, Universidad del Rosario, Bogota, Kolombiya tarafından desteklenmiştir.Git:

Kısaltmalar

AA, adjuvan ile indüklenen artrit; aa, amino asitler; ACPA’lar, anticitrulline edilmiş protein otoantikoru; AD’ler, otoimmün hastalıklar; AE, otoimmün ekoloji; AhR, aromatik hidrokarbon reseptörü; AITD, otoimmün tiroid hastalığı; ANCA, anti-nötrofil sitoplazmik otoantikor; AOR, düzeltilmiş oran oranı; aPL-abs, antifosfolipid antikorları; APS, antifosfolipid sendromu; ASYA, adjuvanlar tarafından indüklenen otoimmün / enflamatuar sendrom; BAFF, B hücresi aktifleştirici faktör; CD, çölyak hastalığı; CFA, Freund adjuvanını tamamla; CIA, kolajen kaynaklı artrit; CMV, sitomegalovirüs; CrD, Crohn hastalığı; CREB, cAMP cevap elemanı bağlayıcı protein; CVD, kardiyovasküler hastalık; DAMP’lar, hasarla ilişkili moleküler desenler; DAS 28, hastalık aktivite skoru-28; DC’ler, dendritik hücreler; DEPAP, 1,2-di-oleyl ester; DMARD, hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlar; dmC, deoksimetilsitosin; DNMT1, DNA metiltransferaz 1; dsDNA, çift tür DNA; EAE, deneysel otoimmün ensefalomyelit; EBV, Epstein-Barr virüsü; EPW, uzman panel atölyesi; ERK, hücre dışı sinyalle düzenlenmiş kinaz; EULAR, romatizmaya karşı Avrupa ligi; FICZ, 6-formilindolo (3.2-b) karbazol; GC, germinal merkez; GD, Graves hastalığı; GO, Graves oftalmopati; GSE, glütene duyarlı enteropati; GST, glutation S-transferaz; HMGB1, yüksek mobilite grubu kutusu 1; hnRNP, heterojen nükleer ribonükleoprotein; İK, tehlike oranı; HRT, hormonal replasman tedavisi; HT, Hashimoto’nun tiroiditi; IFN, interferon; Igg, immünoglobulin; IRAK1, interlökin 1 reseptörü ile ilişkili kinaz 1; IRF, interferon düzenleyici faktör; LN, lupus nefriti; LPS, lipopolisakarit; MAPK’ler, mitojenle aktifleştirilen protein kinazları; MD, ortalama fark; MDHAQ, çok boyutlu sağlık değerlendirme anketi; MHC, ana histo-uyumluluk kompleksleri; MS, multipl skleroz; MTX, metotreksat; MYD88, miyeloid farklılaşma primer cevap proteini 88; NCV, yeni küme değişkenleri; NF-B, nükleer faktör-B; NLR’ler, nod benzeri reseptörler; OC, oral kontraseptif; VEYA, oran oranı; İşletim sistemleri, organik çözücüler; PAD, peptidilerjinin deiminaz; PAMP’ler, patojene bağlı moleküler desenler; pAPS, primer antifosfolipid sendromu; PBC, primer biliyer siroz; PBMC, periferik kan mononükleer hücreleri; PolyA, poliaseimmünite; PRR, örüntü tanıma reseptörleri; PSC, primer sklerozan kolanjit; PTM’ler, çeviri sonrası değişiklikler; RA, romatoid artrit; RKÇ’ler, randomize kontrollü çalışmalar; RF, romatoid faktör; RPL, tekrarlayan gebelik kaybı; RR, nispi risk; SE, paylaşılan epitop; SES, sosyoekonomik durum; SHM somatik hipermutasyon; SIR, standart insidans oranları; SLE, sistemik lupus eritematozus; SLEDAI, sistemik lupus eritematozus hastalık aktivite indeksi; SLICC / ACR, Sistemik Lupus Uluslararası İşbirliği Klinikleri / Amerikan Romatoloji Fakültesi; SMD, standartlaştırılmış ortalama farkı; snRNA, küçük nükleer RNA; snRNP, küçük nükleer ribonükleoprotein; SPD, sekonder ilerleyici hastalık; SS, Sjögren sendromu; SSc, sistemik skleroz; T1DM, tip 1 diabetes mellitus; TAK1, TGFβ ile aktive edilmiş kinaz 1; TCDD, 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksin; Th17, T yardımcı 17 hücreler; TIRAP, TIR alanı içeren adaptör proteini; TLR, ücretli benzeri reseptör; TNF, tümör nekroz faktörü; TRAF6, TNF reseptörü ile ilişkili faktör 6; TRAM, TRIF ile ilgili adaptör molekülü; Treg, T düzenleyici hücreler; Tresp, T-cevaplayıcı hücreler; TRIF, TIR alanı içeren bağdaştırıcı proteini indükleyen IFNy; UC, ülseratif kolit; UV, ultraviyole.Git:

Referanslar

1. Tarkowski S. İnsan ekolojisi ve halk sağlığı . Eur J Halk Sağlığı . (2009) 19 ( 5 ): 447.10.1093 / eurpub / ckp152 [ PubMed ] [ CrossRef ]2. Lawrence RJ. İnsan ekolojisi. Kültür, Medeniyet ve İnsan Toplumu . Cenevre: Yaşam Destek Sistemleri Ansiklopedisi (EOLSS) (2000). s. 1-5.3. Odum E, Barrett G. Ekolojinin Kapsamı. Ekolojinin Temelleri . Boston, MA, Amerika Birleşik Devletleri: Cengage Learning; (2004). s. 1-16.4. Rojas-Villarraga A, Castellanos-la Hoz J, Perez-Fernandez OM, Amaya-Amaya J, Franco JS, Anaya JM.Otoimmün Ekoloji. Otomatik bağışıklık: Bench’ten Başucuya . Bogota: El Rosario Üniversitesi Yayınları; (2013). s. 321-41.5. Dyball R. İnsan Ekolojisi. İnsan Ekolojisini Anlamak: Sürdürülebilirliğe sistem yaklaşımı . Great Barrington, MA, Amerika Birleşik Devletleri: Berkshire Publishing Group; (2012). s. 184-8.6. Caldwell DE. Post-modern ekoloji – çevre organizma mı? Environmental Microbiol (1999) 1 ( 4 ): 279–81.10.1046 / j.1462-2920.1999.00048.x [ PubMed ] [ CrossRef ]7. Jackson RJ. Çevre yine sağlıkla buluşuyor . Science (2007) 315 ( 5817 ): 1337.10.1126 / science.1141968 [ PubMed ] [ CrossRef ]8. Yeşil L, Fritöz GE, Yawn BP, Lanier D, Dovey SM. Tıbbi bakım ekolojisi yeniden gözden geçirildi . N Engl J Med (2001) 344 ( 26 ): 2021–5.10.1056 / NEJM200106283442611 [ PubMed ] [ CrossRef ]9. Fritöz GE, Yeşil L, Dovey SM, Yawn BP, Phillips RL, Lanier D. Tıbbi bakım ekolojisindeki çeşitlilik . Ann Fam Med (2003) 1 ( 2 ): 81–9.10.1370 / afm.52 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]10. Parklar C, Miller F, Pollard K, Selmi C, Germolec D, Joyce K, vd. Otoimmün hastalıkların gelişiminde çevrenin rolü konusunda uzman panel çalıştayında fikir birliği beyanı . Int J Mol Sci (2014) 15 ( 8 ): 14269–97.10.3390 / ijms150814269 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]11. Miller FW, Alfredsson L, Costenbader KH, Kamen DL, Nelson LM, Norris JM, vd. Çevresel maruziyetlerin ve insan otoimmün hastalıklarının epidemiyolojisi: Ulusal Çevre Sağlığı Bilimleri Enstitüsü Uzman Paneli Çalıştayı’ndan elde edilen bulgular . J Otoimmün (2012) 39 ( 4 ): 259–71.10.1016 / j.jaut.2012.05.002 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]12. Castiblanco J, Anaya JM. Ortak otoimmünliğin doğası ve beslenmesi . Ann NY Acad Sci (2007) 1109 : 1-8.10.1196 / annals.1398.001 [ PubMed ] [ CrossRef ]13. Brodin P, Jojic V, Gao T, Bhattacharya S, Melek CJ, Furman D, vd. İnsan bağışıklık sistemindeki çeşitlilik büyük ölçüde kalıtsız etkilerden kaynaklanır . Celi (2015) 160 ( 1-2 ): 37–47.10.1016 / j.cell.2014.12.020 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]14. Ana JM. Otoimmün hastalıkların ortak mekanizmaları (otoimmün totoloji) . Autoimmun Rev (2012) 11( 11 ): 781–4.10.1016 / j.autrev.2012.02.002 [ PubMed ] [ CrossRef ]15. Yeni Bir Hastalık Taksonomisinin Geliştirilmesi İçin Bir Çerçeve Ulusal Araştırma Konseyi (ABD) Komitesi. Hassas Tıpa Doğru: Biyomedikal Araştırma ve Yeni Bir Hastalık Taksonomisi için Bilgi Ağı Oluşturmak . Washington, DC, Amerika Birleşik Devletleri: Ulusal Akademiler Press (ABD) (2011).16. Vahşi CP. Exposome: konseptten işe yarar . Int J Epidemiol (2012) 41 ( 1 ): 24–32.10.1093 / ije / dyr236 [ PubMed ] [ CrossRef ]17. Rappaport SM, Barupal DK, Wishart D, Vineis P, Scalbert A. Kan teşhisi ve hastalık nedenlerini keşfetmedeki rolü . Environmental Health Perspect (2014) 122 ( 8 ): 769–74.10.1289 / ehp.1308015 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]18. Cooper GS, Bynum ML, Somers EC. Otoimmün hastalıkların epidemiyolojisinde yeni görüşler: gelişmiş prevalans tahminleri ve hastalıkların kümelenme anlayışı . J Otoimmün (2009) 33 ( 3-4 ): 197–207.10.1016 / j.jaut.2009.09.008 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]19. Anaya JM, Gómez LM, Castiblanco J. Otoimmün hastalıklar için ortak bir genetik temel var mı? Clin Dev Immunol (2006) 13 ( 2–4 ): 185–95.10.1080 / 17402520600876762 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]20. Cho J, Gregersen P. Genomik ve insan otoimmün hastalığının çok faktörlü doğası . N Engl J Med(2011) 365 ( 17 ): 1612-223.10.1056 / NEJMra1100030 [ PubMed ] [ CrossRef ]21. Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ, vd. Karmaşık hastalıkların eksik kalıtımsallığını bulma . Nature (2009) 461 ( 7265 ): 747–53.10.1038 / nature08494 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]22. Ellis JA, Kemp A.Ş., Ponsonby AL. Otoimmün hastalıkta gen-çevre etkileşimi . Uzman Rev Mol Med(2014) 16 : e4.10.1017 / erm.2014.5 [ PubMed ] [ CrossRef ]23. Boyce WT, Kobor MS. Gelişim ve epigenom: Gen-çevre etkileşiminin “sinaps” ı . Dev Sci (2015) 18 ( 1 ): 1-23.10.1111 / desc.12282 [ PubMed ] [ CrossRef ]24. Miller F, Hess E, Clauw D, Hertzman P, Pincus T, Silver R, vd. Çevreyle ilişkili romatizmal rahatsızlıkların belirlenmesi ve tanımlanması için yaklaşımlar . Artrit Rheum (2000) 43 ( 2 ): 243–9.10.1002 / 1529-0131 (200002) 43: 2 <243 :: AID-ANR2> 3.0.CO; 2-K [ PubMed ] [ CrossRef ]25. Miller FW, Pollard KM, Parklar CG, Germolec DR, Leung PSC, Selmi C, vd. Çevreye bağlı otoimmün hastalıklar için kriterler . J Otoimmün (2012) 39 ( 4 ): 253–8.10.1016 / j.jaut.2012.05.001 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]26. Tepe A. Çevre ve hastalık: dernek mi nedensellik mi? Proc Soc Soc (1965) 58 : 295–300 sayılı belgeler. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]27. Sabroe I, RC’yi Oku, Whyte MK, Dockrell DH, Vogel SN, Dower SK. Sağlık ve hastalıkta ücret benzeri reseptörler: karmaşık sorular devam etmektedir . J Immunol (2003) 171 ( 4 ): 1630-5.10.4049 / jimmunol.171.4.1630 [ PubMed ] [ CrossRef ]28. O’Neill LA. İnterlökin-1 reseptörü / ücretli benzeri reseptör süper ailesi: 10 yıllık ilerleme . Immunol Rev (2008) 226 ( 1 ): 10–8.10.1111 / j.1600-065X.2008.00701.x [ PubMed ] [ CrossRef ]29. Otoimmün hastalıklarda Liu Y, Yin H, Zhao M, Lu Q. TLR2 ve TLR4: kapsamlı bir derleme . Clin Rev Allergy Immunol (2013) 47 ( 2 ): 136–47.10.1007 / s12016-013-8402-y [ PubMed ] [ CrossRef ]30. Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Patojen tanıma ve doğal bağışıklık . Celi (2006) 124 ( 4 ): 783-801.10.1016 / j.cell.2006.02.015 [ PubMed ] [ CrossRef ]31. Gianchecchi E, Fierabracci A. Otoimmünitenin patogenezinde gen / çevre etkileşimleri: geçiş ücreti benzeri reseptörlerin rolüne dair yeni görüşler . Autoimmun Rev (2015) 14 ( 11 ): 971–83.10.1016 / j.autrev.2015.07.006 [ PubMed ] [ CrossRef ]32. Hurst J, von Landenberg P. Ücretli reseptörler ve otoimmünite . Autoimmun Rev (2008) 7 ( 3 ): 204–8.10.1016 / j.autrev.2007.11.006 [ PubMed ] [ CrossRef ]33. Magna M, Pisetsky DS. HMGB1’in inflamatuar ve otoimmün hastalıkların patogenezindeki rolü . Mol Med (2014) 20 : 138–46.10.2119 / molmed.2013.00164 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]34. Wähämaa H, Schierbeck H, Hreggvidsdottir HS, Palmblad K, Aveberger AC, Andersson U, vd.Lipopolisakkarit veya IL-1 ile kompleks halinde bulunan yüksek mobilite grubu kutu proteini 1, sinovyal fibroblastlarda artmış bir enflamatuar fenotipi teşvik eder . Artrit Res Ther (2011) 13 ( 4 ): R136.10.1186 / ar3450 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]35. Mills KH. Otoimmünitede TLR’ye bağımlı T hücre aktivasyonu . Nat Rev Immunol (2011) 11 ( 12 ): 807–22.10.1038 / nri3095 [ PubMed ] [ CrossRef ]36. Serafini B, Rosicarelli B, Franciotta D, Magliozzi R, Reynolds R, Cinque P, vd. Multipl skleroz beyindeki Epstein-Barr virüsü enfeksiyonunun düzensizliği . J Exp Med (2007) 204 ( 12 ): 2899–912.10.1084 / jem.20071030 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]37. Saal JG, Steidle M, Einsele H, Müller CA, Fritz P, Zacher J. Romatoid artritli hastaların sinovyal membranlarında B19 parvovirüsün kalıcılığı . Rheumatol Int (1992) 12 ( 4 ): 147–51.10.1007 / BF00274934 [ PubMed ] [ CrossRef ]38. Saal JG, Krimmel M, Steidle M, Gerneth F, Wagner S, Fritz P, vd. Sinovyal Epstein-Barr virüsü enfeksiyonu, paylaşılan HLA-DR4 epitopu olan kişilerde romatoid artrit riskini arttırır . Artrit Rheum(1999) 42 ( 7 ): 1485–96.10.1002 / 1529-0131 (199907) 42: 7 <1485 :: AID-ANR24> 3.0.CO; 2-7 [ PubMed ] [ CrossRef ]39. Herrmann I, Kellert M, Schmidt H, Mildner A, Hanisch UK, Bruck W, vd. Streptococcus pneumoniae Enfeksiyonu, otoyol benzeri reseptör 2 ile deneysel otoimmün ensefalomyeliti şiddetlendirir . Infect Immun (2006) 74 ( 8 ): 4841–8.10.1128 / IAI.00026-06 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]40. Schrijver IA, Melief MJ, Tak PP, Hazenberg MP, Laman JD. Romatoid artrit hastalarının sinovyal dokularında bakteriyel peptidoglikan içeren antijen sunan hücreler, kostimülatör molekülleri ve sitokinleri birlikte eksprese eder . Artrit Rheum (2000) 43 ( 10 ): 2160–8.10.1002 / 1529-0131 (200010) 43:10 <2160 :: AID-ANR3> 3.0.CO; 2-T [ PubMed ] [ CrossRef ]41. Marta M, Andersson A, Isaksson M, Kämpe O, Lobell A. Deneysel otoimmün ensefalomyelitte , TLR4 ve TLR9’un beklenmeyen düzenleyici rolleri . Eur J Immunol (2008) 38 ( 2 ): 565–75.10.1002 / eji.200737187 [ PubMed ] [ CrossRef ]42. Frasnelli ME, Tarussio D, Chobaz-Péclat V, Busso N, Yani A. TLR2, farelerde zymosan kaynaklı artritte iltihaplanmayı modüle eder . Artrit Res Ther (2005) 7 ( 2 ): R370–9.10.1186 / ar1494 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]43. Ronaghy A, Prakken B, Takabayashi K, Firestein G, Boyle D, Zvailfler N, vd. İmmün sistemi uyarıcı DNA dizileri, adjuvan artritin seyrini etkiler . J Immunol (2002) 168 ( 1 ): 51-6.10.4049 / jimmunol.168.1.51 [ PubMed ] [ CrossRef ]44. Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. “ASYA” – adjuvanlar tarafından indüklenen otoimmün / enflamatuar sendrom . J Otoimmün (2011) 36 ( 1 ): 4-8.10.1016 / j.jaut.2010.07.003 [ PubMed ] [ CrossRef ]45. Perricone C, Colafrancesco S, Mazor RD, Soriano A, Agmon-Levin N, Shoenfeld Y. Yardımcı maddeler tarafından uyarılan otoimmün / enflamatuar sendrom (ASIA) 2013: patojenik, klinik ve tanısal yönlerin ortaya konması . J Otoimmün (2013) 47 : 1-16.10.1016 / j.jaut.2013.10.004 [ PubMed ] [ CrossRef ]46. Demento S, Eisenbarth S, Foellmer H, Platt C, Caplan M, Mark-Saltzman W, vd. Aşı etkinliğini optimize etmek için modüler sistemler halinde inflammasom aktive edici nanopartiküller . Aşı (2009) 27 ( 23 ): 3013–21.10.1016 / j.vaccine.2009.03.034 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]47. Vera-Lastra O, Medine G, Cruz-Dominguez Mdel P, Jara LJ, Shoenfeld Y. Yardımcı maddeler tarafından tetiklenen otoimmün / enflamatuar sendrom (Shoenfeld sendromu): klinik ve immünolojik spektrum . Uzman Rev Clin Immunol (2013) 9 ( 4 ): 361–73.10.1586 / eci.13.2 [ PubMed ] [ CrossRef ]48. Kool M, Soullie T, Nimwegen M, Willart MA, Muskens F, Jung S, vd. Şap adjuvanı, ürik asidi indükleyerek ve enflamatuar dendritik hücreleri aktive ederek adaptif bağışıklığı arttırır . J Exp Med (2008) 205 ( 4 ): 869–82.10.1084 / jem.20071087 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]49. Ulanova M, Tarkowski A, Hahn-Zoric M, Hanson LA. Yaygın aşı adjuvanı alüminyum hidroksit, insan monositlerinin aksesuar özelliklerini, interlökin-4’e bağlı bir mekanizma vasıtasıyla düzenler . Infect Immun (2001) 69 ( 2 ): 1151–9.10.1128 / IAI.69.2.1151-1159.2001 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]50. Marichal T, Ohata K, Bedoret D, Mesnil C, Sabatel C, Kobiyama K, vd. Ölmekte olan konakçı hücrelerden salınan DNA, alüminyum adjuvan aktivitesine aracılık eder . Nat Med (2011) 17 ( 8 ): 996–1002.10.1038 / nm.2403 [ PubMed ] [ CrossRef ]51. Kuroda Y, Akaogi J, Nacionales DC, Wasdo SC, Szabo NJ, Reeves WH, vd. Farklı mineral yağ türlerinin neden olduğu otoimmün yanıtın belirgin desenleri . Toxicol Sci (2004) 78 ( 2 ): 222–8.10.1093 / toxsci / kfh063 [ PubMed ] [ CrossRef ]52. Vera-Lastra O, Medine G, Cruz-Dominguez Mdel P, Ramirez P, Gayosso-Rivera JA, Anduaga-Dominguez H, vd. Yabancı maddelerin neden olduğu insan adjuvan hastalığı: Yeni bir ASIA modeli (Shoenfeld sendromu) . Lupus (2012) 21 ( 2 ): 128-35.10.1177 / 0961203311429317 [ PubMed ] [ CrossRef ]53. Agmon-Levin N, Hughes GC, Shoenfeld Y. ASIA’nın tayfı: “adjuvanlar tarafından indüklenen otoimmün (oto-enflamatuar) sendrom” . Lupus (2012) 21 ( 2 ): 118–20.10.1177 / 0961203311429316 [ PubMed ] [ CrossRef ]54. Wolfram D, Rabensteiner E, Grundtman C, Böck G, Mayerl C, Parson W, vd. Düzenleyici hücreler ve peri-silikon implant kapsüler fibrozisindeki TH17 hücreleri . Plast Reconstr Surg (2012) 129 ( 2 ): 327e – 37e.10.1097 / PRS.0b013e31823aeacf [ PubMed ] [ CrossRef ]55. Bar-Meir E, Teuber SS, Lin HC, Alosacie I, Goddard G, Terybery J, vd. Silikon meme implantları olan hastalarda çoklu otoantikorlar . J Otoimmün (1995) 8 ( 2 ): 267–77.10.1006 / jaut.1995.0020 [ PubMed ] [ CrossRef ]56. Schaefer CJ, Whalen JD, Knapp T, Wooley PH. Silikon implantasyonunun farelerde tip II kollajen ile indüklenen artrit üzerindeki etkisi . Artrit Rheum (1997) 40 ( 6 ): 1064–72.10.1002 / art. 1780400611 [ PubMed ] [ CrossRef ]57. Schaefer CJ, Wooley PH. Silikon implantasyonunun MRL lpr / lpr farelerinde murin lupus üzerindeki etkisi . J Rheumatol (1999) 26 ( 10 ): 2215-21. [ PubMed ]58. Richez C, Blanco P, Rifkin I, Moreau JF, Schaeverbeke T. Otoimmün hastalıklarda ücretli benzeri reseptörlerin rolü: sistemik lupus eritematoz örneği . Eklem Kemik Omurgası (2011) 78 ( 2 ): 124–30.10.1016 / j.jbspin.2010.09.005 [ PubMed ] [ CrossRef ]59. Papadimitraki ED, Choulaki C, Koutala E, Bertsias G, Tsatsanis C, Gergianaki I, vd. Ücretli reseptör 9 eksprese eden B hücrelerinin aktif sistemik lupus eritematozus’ta genişlemesi: otoimmün işlemin indüksiyonu ve bakımı için çıkarımlar . Artrit Rheum (2006) 54 ( 11 ): 3601–11.10.1002 / art.22197 [ PubMed ] [ CrossRef ]60. Rahman A, Isenberg DA. Sistemik lupus eritematozus . N Engl J Med (2008) 358 ( 9 ): 929–39.10.1056 / NEJMra071297 [ PubMed ] [ CrossRef ]61. Hoffmann MH, Skriner K, Herman S, Baumann C, Steiner CW, Ospelt C, vd. Nükleik asitle uyarılmış antijen sunan hücreler, T hücrelerini, enflamatuar artritin sıçan transfer modelinde hastalığa neden olmak üzere tetikler . J Otoimmün (2011) 36 ( 3-4 ): 288–300.10.1016 / j.jaut.2011.02.007 [ PubMed ] [ CrossRef]62. Theofilopoulos AN, Gonzalez-Quintial R, Lawson BR, Koh YT, Stern ME, Kono DH, vd. Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin sensörleri: romatizmal hastalıklarla olan bağları . Nat Rev Rheumatol (2010) 6 ( 3 ): 146–56.10.1038 / nrrheum.2009.278 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]63. Dörner T, Jacobi AM, Lipsky PE. Otoimmünitede B hücreleri . Artrit Res Ther (2009) 11 ( 5 ): 247.10.1186 / ar2780 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]64. Goodnow CC, Sprent J, St Groth B Fazekas de Vinuesa CG. Kendine tolerans ve otoimmünitenin hücresel ve genetik mekanizmaları . Nature (2005) 435 ( 7042 ): 590–7.10.1038 / doğa03724 [ PubMed ] [ CrossRef ]65. Shlomchik MJ. Otoreaktif B hücre aktivasyonu ve düzenlenmesi bölgeleri ve aşamaları . Bağışıklık(2008) 28 ( 1 ): 18-28.10.1016 / j.immuni.2007.12.004 [ PubMed ] [ CrossRef ]66. Selmi C, Leung PS, Sherr DH, Diaz M, Nyland JF, Monestier M, vd. İnsan otoimmünitesi üzerinde çevresel etki mekanizmaları: Ulusal Çevre Sağlığı Bilimleri Enstitüsü uzman panel çalıştayı . J Otoimmün(2012) 39 ( 4 ): 272–84.10.1016 / j.jaut.2012.05.007 [ PubMed ] [ CrossRef ]67. Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, Ehrenstein MR, Isenberg DA. Sistemik lupus eritematozusta B lenfosit tükenmesinin açık bir çalışması . Artrit Rheum (2002) 46 ( 10 ): 2673–7.10.1002 / art.10541 [ PubMed ] [ CrossRef ]68. Sfikakis PP, Boletis JN, Tsokos GC. Sistemik lupus eritematozusta Rituximab anti-B hücre tedavisi: geleceğe işaret . Curr Opin Rheumatol (2005) 17 ( 5 ): 550–7.10.1097 / 01.bor.0000172798.26249.fc [ PubMed ] [ CrossRef ]69. Shlomchik MJ, Madaio MP, Ni D, Trounstein M, Huszar D. B hücrelerinin lpr / lpr ile indüklenen otoimmünitede rolü . J Exp Med (1994) 180 ( 4 ): 1295–306.10.1084 / jem.180.4.1295 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]70. Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz-Sosnowska A, Zımpara P, DR, vd. Romatoid artritli hastalarda rituksimab ile B hücresi hedefli tedavinin etkinliği . N Engl J Med (2004) 350 ( 25 ): 2572–81.10.1056 / NEJMoa032534 [ PubMed ] [ CrossRef ]71. Hu CY, Rodriguez-Pinto D, Du W, Ahuja A, Henegariu O, Wong FS, vd. CD20’ye özgü antikor ile tedavi, farelerde otoimmün diyabeti önler ve tersine çevirir . J Clin Invest (2007) 117 ( 12 ): 3857–67.10.1172 / JCI32405 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]72. Antel J, Bar-Or A. Multipl sklerozda immünoglobulin ve B hücrelerinin rolleri: patogenezden tedaviye. J Neuroimmunol (2006) 180 ( 1-2 ): 3-8.10.1016 / j.jneuroim.2006.06.032 [ PubMed ] [ CrossRef ]73. Brink R. Kendinden reaktif germinal merkez B hücrelerinin kusurlu kontrolü . Curr Opin Immunol(2014) 28 : 97–101.10.1016 / j.coi.2014.03.001 [ PubMed ] [ CrossRef ]74. Harris D, Haynes L, Sayles PC, Duso DK, Eaton SM, Lepak NM, vd. Efektör B ve T hücreleri tarafından polarize sitokin üretiminin karşılıklı düzenlenmesi . Nat Immunol (2000) 1 ( 6 ): 475–82.10.1038 / 82717 [ PubMed ] [ CrossRef ]75. Wong FS, Wen L, Tang M, Ramanathan M, Visintin I, Daugherty J, vd. NOD faresinde B-hücresinin Tip 1 diyabetteki rolünün araştırılması . Diyabet (2004) 53 ( 10 ): 2581–7.10.2337 / diabetes.53.10.2581 [ PubMed ] [ CrossRef ]76. Galarza C, Valencia D, Tobón GJ, Zurita L, Mantilla RD, Pineda-Tamayo R, vd. Şiddetli otoimmün romatizmal hastalıklarda rituksimab ilk tercih edilen tedavi olarak düşünülmeli midir? Clin Rev Allergy Immunol (2008) 34 ( 1 ): 124–8.10.1007 / s12016-007-8028-z [ PubMed ] [ CrossRef ]77. Strickland F, Hewagama A, Lu Q, Wu A, Hinderer R, Webb R, vd. Çevresel maruziyet, östrojen ve iki X kromozomu, lupusun epigenetik modelinde hastalık gelişimi için gereklidir . J Otoimmün (2012) 38 ( 2-3 ): J135–43.10.1016 / j.jaut.2011.11.001 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]78. Gubbels Bupp MR, Jørgensen TN, Kotzin BL. Fare lupusunda cinsiyet hormonuna bağımlı hastalık fenotiplerini etkileyen aday genlerin belirlenmesi . Genler Immun (2008) 9 ( 1 ): 47–56.10.1038 / sj.gene.6364447 [ PubMed ] [ CrossRef ]79. Lu Q, Wu A, Tesmer L, Ray D, Yousif N, Richardson B. Lupuslu kadınlardan T hücrelerinde aktif olmayan X’te CD40LG’nin demetilasyonu . J Immunol (2007) 179 ( 9 ): 6352–8.10.4049 / jimmunol.179.9.6352 [ PubMed ] [ CrossRef ]80. Zhou Y, Yuan J, Pan Y, Fei Y, Qiu X, Hu N, vd. T hücresi CD40LG gen ekspresyonu ve sistemik lupus eritematozusta otolog B hücreleri tarafından IgG üretimi . Clin Immunol (2009) 132 ( 3 ): 362–70.10.1016 / j.clim.2009.05.011 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]81. Luckey D, Medina K, Taneja V. B, cinsiyet eğilimli artritin efektörleri ve düzenleyicileri olarak hücreler . Otoimmünite (2012) 45 ( 5 ): 364-76.10.3109 / 08916934.2012.665528 [ PMC ücretsiz makale ][ PubMed ] [ CrossRef ]82. Mustafa A, Holladay SD, Witonsky S, Zimmerman K, Reilly CM, Sponenberg DP, vd. 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksin’e maruz kalma, B hücreli lenfopoezi bozar ve 24 haftalık SNF1 farelerinde otoimmün hastalığı şiddetlendirir . Toxicol Sci (2009) 112 ( 1 ): 133–43.10.1093 / toxsci / kfp177 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]83. Abedi-Valugerdi M. Merkür ve gümüş, ölen fare stoklarında B hücresi aktivasyonunu ve anti-nükleolar otoantikor üretimini indükler: çevresel faktörler, otoimmünite ile bağlantılı olarak duyarlılık genlerinden daha mı önemlidir? Clin Exp Immunol (2008) 155 ( 1 ): 117–24.10.1111 / j.1365-2249.2008.03801.x [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]84. Silbergeld EK, Silva IA, Nyland JF. Civa ve otoimmünite: iş ve çevre sağlığı için etkileri . Toxicol Appl Pharmacol (2005) 207 ( 2 Ek ): 282–92.10.1016 / j.taap.2004.11.035 [ PubMed ] [ CrossRef ]85. Ferraccioli G, Tolusso B. Enfeksiyonlar, B hücresi reseptörü aktivasyonu ve otoimmünitesi: farklı kontrol noktası bozuklukları, otoimmüniteye, klonal B hücresi genişlemesine ve farklı immünolojik ortamlarda fibrozise yol açar . Autoimmun Rev (2007) 7 ( 2 ): 109–13.10.1016 / j.autrev.2007.02.013 [ PubMed ] [ CrossRef ]86. Rothe K, Quandt D, Schubert K, Rossol M, Klingner M, Jasinski-Bergner S, vd. Romatoid artritte gizli sitomegalovirüs enfeksiyonu ve sitolitik LIR-1 + CD8 + T hücrelerinin sıklığı artmıştır . Artrit Rheumatol(2016) 68 ( 2 ): 337–46.10.1002 / art.39331 [ PubMed ] [ CrossRef ]87. Singh RP, Hasan S, Sharma S, Nagra S, Yamaguchi DT, Wong DT, vd. İltihaplanma ve otoimmünitede Th17 hücreleri . Autoimmun Rev (2014) 13 ( 12 ): 1174–81.10.1016 / j.autrev.2014.08.019 [ PubMed ] [ CrossRef ]88. Acosta-Rodriguez E, Napolitani G, Lanzavecchia A, Sallusto F. İnterlökinler 1β ve 6, ancak transforme olmayan büyüme faktörü-β, interlökin 17 üreten insan T yardımcı hücrelerinin ayırt edilmesi için şarttır . Nat Immunol (2007) 8 ( 9 ): 942–9.10.1038 / ni1496 [ PubMed ] [ CrossRef ]89. Veldhoen M, Hirota K, Westendorf AM, Buer J, Dumoutier L, Renauld JC, vd. Aril hidrokarbon reseptörü TH17 hücreli otoimmüniteyi çevresel toksinlere bağlar . Nature (2008) 453 ( 7191 ): 106–9.10.1038 / nature06881 [ PubMed ] [ CrossRef ]90. Quintana FJ, Basso AS, Iglesias AH, Korn T, Farez MF, Bettelli E, vd. Aril hidrokarbon reseptörü ile T (reg) ve T (H) 17 hücre farklılaşmasının kontrolü . Nature (2008) 453 ( 7191 ): 65-71.10.1038 / nature06880 [ PubMed ] [ CrossRef ]91. Kimura A, Naka T, Nohara K, Fujii-Kuriyama Y, Kishimoto T. Aril hidrokarbon reseptörü, Stat1 aktivasyonunu düzenler ve Th17 hücrelerinin gelişimine katılır . Proc Natl Acad Sci ABD (2008) 105 ( 28): 9721-6.10.1073 / pnas.0804231105 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]92. Arnson Y, Shoenfeld Y, Amital H. Tütün dumanının bağışıklık, iltihaplanma ve otoimmünite üzerindeki etkileri . J Otoimmün (2010) 34 ( 3 ): J258–65.10.1016 / j.jaut.2009.12.003 [ PubMed ] [ CrossRef ]93. Yu H, Yang YH, Rajaiah R, Moudgil KD. Lewis sıçanındaki otoimmün artritin nikotin kaynaklı diferansiyel modülasyonu, interlökin-17 ve anti-siklik sitrüline peptid antikorlarındaki değişiklikleri içerir . Artrit Rheum (2011) 63 ( 4 ): 981–91.10.1002 / art.30219 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]94. Hagiwara E, Takahashi KI, Okubo T, Ohno S, Ueda A, Aoki A, vd. Sigara içmek insan havayolunda Th (1) sitokinleri salgılayan hücreleri kendiliğinden tüketir . Sitokin (2001) 14 ( 2 ): 121-6.10.1006 / sito.2001.0860 [ PubMed ] [ CrossRef ]95. Muniz Caldas CA, Freire de Carvalho J. Organ-spesifik otoimmün hastalıkların patogenezinde çevresel faktörlerin rolü . En İyi Uygulama Kliniği Romatoloji (2012) 26 ( 1 ): 5–11.10.1016 / j.berh.2012.01.010 [ PubMed ] [ CrossRef ]96. Stumhofer JS, Laurence A, Wilson EH, Huang E, Tato CM, Johnson LM, vd. İnterlökin 27, merkezi sinir sisteminin kronik iltihaplanması sırasında İnterlökin 17 üreten T yardımcı hücrelerin gelişimini negatif olarak düzenler . Nat Immunol (2006) 7 ( 9 ): 937–45.10.1038 / ni1376 [ PubMed ] [ CrossRef ]97. Quintana FJ, Weiner HL. Th17 farklılaşmasının çevresel kontrolü . Eur J Immunol (2009) 39 ( 3 ): 655–7.10.1002 / eji.200839198 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]98. Ho P, Steinman L. Aril hidrokarbon reseptörü: Hastalıkta Th17 ve Treg hücre gelişiminin düzenleyicisidir . Celi Res (2008) 18 : 605–8.10.1038 / cr.2008.63 [ PubMed ] [ CrossRef ]99. Ishimaru N, Takagi A, Kohashi M, Yamada A, Arakaki R, Kanno J, vd. Düşük doza 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksine yenidoğan maruziyeti, T hücre toleransının bozulması nedeniyle otoimmüniteye neden olur . J Immunol (2009) 182 ( 10 ): 6576–86.10.4049 / jimmunol.0802289 [ PubMed] [ CrossRef ]100. Caricchio R, McPhie L, Cohen PL. Ultraviyole B radyasyonuna bağlı hücre ölümü: inflamasyon ve lupus otoantijen yeniden dağılımındaki ultraviyole dozunun kritik rolü . J Immunol (2003) 171 ( 11 ): 5778–86.10.4049 / jimmunol.171.11.5778 [ PubMed ] [ CrossRef ]101. Mak A, Tay S. Çevresel faktörler, toksik maddeler ve sistemik lupus eritematozus . Int J Mol Sci(2014) 15 ( 9 ): 16043–56.10.3390 / ijms150916043 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]102. Tünel işçilerinde Saeki T, Fujita N, Kourakata H, Yamazaki H, Miyamura S. Miyeloperoksidaz antineutrofil sitoplazmik otoantikor (MPO-ANCA) -pozitif pulmoner silikozis ile ilişkili iki hipertrofik pakmenmenit vakası . Clin Rheumatol (2004) 23 ( 1 ): 76–80.10.1007 / s10067-003-0815-1 [ PubMed ] [ CrossRef ]103. Lee S, Hayashi H, Maeda M, Chen Y, Matsuzaki H, Takei-Kumagai N, vd. Otoimmün düzensizliği üreten çevresel faktörler – silis maruziyetinden kaynaklanan T hücrelerinin kronik aktivasyonu . İmmünobiyoloji (2012) 217 ( 7 ): 743–8.10.1016 / j.imbio.2011.12.009 [ PubMed ] [ CrossRef ]104. Otsuki T, Hayashi H, Nishimura Y, Hyodo F, Maeda M, Kumagai N, vd. Silikaya maruz kalma ve silikoz hastalarından elde edilen T lenfositlerinde Fas aracılı apoptozun değişmesinden kaynaklanan otoimmünitenin düzensizliği . Int J Immunopathol Pharmacol (2011) 24 ( 1 Ek ): 11S – 6S. [ PubMed ]105. Zavala-Cerna MG, Martínez-García EA, Torres-Bugarin O, Rubio-Jurado B, Riebeling C, Nava A. Otoantijenlerin post-translasyonel modifikasyonunun klinik önemi . Clin Rev Allergy Immunol (2014) 47 ( 1 ): 73–90.10.1007 / s12016-014-8424-0 [ PubMed ] [ CrossRef ]106. Harel-Meir M, Sherer Y, Shoenfeld Y. Tütün kullanımı ve otoimmün romatizmal hastalıklar . Nat ClinPractice Rheumatol (2007) 3 ( 12 ): 707–15.10.1038 / ncprheum0655 [ PubMed ] [ CrossRef ]107. VM’yi barındırır. Sitrulline edilmiş proteinlere otoimmünite ve romatoid artritin başlaması . Curr Opin Immunol (2013) 25 ( 6 ): 728–35.10.1016 / j.coi.2013.09.018 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]108. Serra Bonett N, Rodríguez MA. Şişmiş eklem, kalınlaştırılmış arter ve sigara tabancası: tütün maruziyeti, sitrullinasyon ve romatoid artrit . Rheumatol Int (2011) 31 ( 5 ): 567–72.10.1007 / s00296-010-1644-6 [ PubMed ] [ CrossRef ]109. Rombouts Y, Willemze A, Beers JJ, Shi J, Kerkman PF, Toorn L, vd. ACPA-IgG değişken alanlarının yoğun glikosilasyonu, romatoid artritte sitrüline antijenlere bağlanmayı modüle eder . Ann Rheum Dis(2016) 75 ( 3 ): 578–85.10.1136 / annrheumdis-2014-206598 [ PubMed ] [ CrossRef ]110. Foulquier C, Sebbag M, Clavel C, Chapuy-Regaud S, Al Badine R., Méchin MC, vd. Peptidil arginin tip 2 (PAD-2) ve PAD-4’ü yok eder, ancak PAD-1, PAD-3 ve PAD-6’yı yok eder, doku iltihabı ile yakından ilişkili olarak romatoid artrit sinovyumunda ifade edilir . Artrit Rheum (2007) 56 ( 11 ): 3541–53.10.1002 / art.22983 [ PubMed ] [ CrossRef ]111. Kinloch A, Lundberg K, R Bekle, Wegner N, Ngee HL, Zendman AJ, vd. Sinoviyal sıvı, inflamatuar artritte otoantijenlerin sitrülinasyon bölgesidir . Artrit Rheum (2008) 58 ( 8 ): 2287–95.10.1002 / art.23618 [ PubMed ] [ CrossRef ]112. Suzuki A, Yamada R., Chang X, Tokuhiro S, Sawada T., Suzuki M, et al. Citrullining enzim peptidylarginine deiminaz 4’ü şifreleyen PADI4’ün fonksiyonel haplotipleri, romatoid artrit ile ilişkilidir . Nat Genet (2003) 34 ( 4 ): 395–402.10.1038 / ng1206 [ PubMed ] [ CrossRef ]113. Klareskog L, Stolt P, Lundberg K, Källberg H, Bengtsson C, Grunewald J, vd. Romatoid artrit etiyolojisi için yeni bir model: Sigara içmek HLA-DR (paylaşılan epitop) sitrullinasyonla modifiye edilmiş otoantijenlere sınırlandırılmış immün reaksiyonları tetikleyebilir . Artrit Rheum (2006) 54 ( 1 ): 38–46.10.1002 / art.21575 [ PubMed ] [ CrossRef ]114. Tepe J, Southwood S, Sette A, Jevnikar A, Bell D, Cairns E. Kesme kenarı: argininin sitrüline dönüşümü, HLA-DRB1 * 0401 MHC sınıfı II ile ilişkili romatoid artrit ile yüksek afiniteli bir peptit etkileşimi sağlar molekül . J Immunol (2003) 171 ( 2 ): 538–41.10.4049 / jimmunol.171.2.538 [ PubMed ] [ CrossRef ]115. Mattey DL, Hutchinson D, Dawes PT, Nixon NB, Clarke S, Fisher J, vd. Romatoid artritte sigara içme ve hastalık şiddeti: glutation S-transferaz M1 lokusunda polimorfizmle ilişki . Artrit Rheum (2002) 46 ( 3 ): 640–6.10.1002 / art.10174 [ PubMed ] [ CrossRef ]116. Lim SY, Ghosh SK. Çevresel faktörlere otoreaktif tepkiler: 3. Ftalat-izomerlere bağlı olarak anti-DNA antikor tepkilerinin indüksiyonunda ve düzenlenmesinde fareye özgü farklılıklar . J Otoimmün (2005) 25 ( 1 ): 33-45.10.1016 / j.jaut.2005.04.002 [ PubMed ] [ CrossRef ]117. Jeffries MA, Sawalha AH. Epigenetik dönemde otoimmün hastalık: epigenetik hastalık anlayışımızı nasıl değiştirdi ve alanın gelişmesini nasıl bekleyebiliriz? Uzman Rev Clin Immunol (2015) 11 ( 1 ): 45–58.10.1586 / 1744666X.2015.994507 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]118. Somers EC, Richardson MÖ. Çevresel maruziyetler, epigenetik değişiklikler ve lupus riski . Lupus(2014) 23 ( 6 ): 568–76.10.1177 / 0961203313499419 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]119. Deng Y, Tsao BP. Lupus genetiği ve epigenetiğinde gelişmeler . Curr Opin Rheumatol (2014) 26 ( 5 ): 482–92.10.1097 / BOR.0000000000000086 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]120. Mak A, Kow NY. Sistemik lupus eritematozusta T hücrelerinin patolojisi . J Immunol Res (2014) 2014 : 419029.10.1155 / 2014/419029 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]121. Görelik G, Richardson B. Akciğer T hücresi ERK yolu sinyali ve lupusta kromatin yapısı . Autoimmun Rev (2009) 8 ( 3 ): 196–8.10.1016 / j.autrev.2008.07.043 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]122. Zhang Y, Zhao M, Sawalha AH, Richardson B, Lu Q. Sistemik lupus eritematozusun CD4 + T hücrelerinde DNA metilasyonu ve mekanizmalarında bozulma . J Otoimmün (2013) 41 : 92–9.10.1016 / j.jaut.2013.01.005 [ PubMed ] [ CrossRef ]123. Görelik G, Fang JY, Wu A, Sawalha AH, Richardson B. Bozuk T hücresi protein kinazı C delta aktivasyonu, idiyopatik ve hidralazin kaynaklı lupusta ERK yolağı sinyalini azaltır . J Immunol (2007) 179( 8 ): 5553–63.10.4049 / jimmunol.179.8.5553 [ PubMed ] [ CrossRef ]124. Denny MF, Chandaroy P, Killen PD, Caricchio R, Lewis EE, Richardson BC, vd. Hızlandırılmış makrofaj apoptozu, sistemik lupus eritematozusta otoantikor oluşumunu ve organ hasarını indükler . J Immunol (2006) 176 ( 4 ): 2095–104.10.4049 / jimmunol.176.4.2095 [ PubMed ] [ CrossRef ]125. Lu Q, Kaplan M, Ray D, Ray D, Zacharek S, Gutsch D, vd. Sistemik lupus eritematozusda ITGAL (CD11a) düzenleyici sekansların demetilasyonu . Artrit Rheum (2002) 46 ( 5 ): 1282–91.10.1002 / art.10234 [ PubMed ] [ CrossRef ]126. Li Y, Zhao M, Yin H, Gao F, Wu X, Luo Y ve diğ. Büyüme durmasının ve DNA hasarına bağlı 45α geninin aşırı ekspresyonu, lupus T hücrelerinde DNA demetilasyonunu teşvik ederek otoimmüniteye katkıda bulunur . Artrit Rheum (2010) 62 ( 5 ): 1438–47.10.1002 / art.27363 [ PubMed ] [ CrossRef ]127. Perl A. Sistemik lupus eritematozus patolojisinde ve tedavisinde oksidatif stres . Nat Rev Rheumatol(2013) 9 ( 11 ): 674–86.10.1038 / nrrheum.2013.147 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]128. Kosiewicz MM, Zirnheld AL, Alard P. Gut mikrobiyota, bağışıklık ve hastalık: karmaşık bir ilişki . Ön Mikrobiyol (2011) 2 : 180.10.3389 / fmicb.2011.00180 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef]129. Kranich J, Maslowski KM, Mackay CR. Eşzamanlı flora ve enflamatuar ve otoimmün tepkilerin düzenlenmesi . Semin Immunol (2011) 23 ( 2 ): 139–45.10.1016 / j.smim.2011.01.011 [ PubMed ] [ CrossRef ]130. Ivanov II, Honda K. İmmün modülatörler olarak intestinal kommensal mikroplar . Hücre AnaMikropu (2012) 12 ( 4 ): 496–508.10.1016 / j.chom.2012.09.009 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]131. Blander JM, Torchinsky MB, Campisi L. Kommensanlar ve T yardımcı 17 hücreleri ile enfeksiyon ve otoimmün hastalık arasındaki eski bağlantıyı gözden geçirme . Immunol Res (2012) 54 ( 1–3 ): 50–68.10.1007 / s12026-012-8311-9 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]132. Proal AD, Albert PJ, Marshall TG. İnsan mikrobiyomu ve otoimmünite . Curr Opin Rheumatol (2013) 25 ( 2 ): 234–40.10.1097 / BOR.0b013e32835cedbf [ PubMed ] [ CrossRef ]133. Devereux G. Astım ve alerji prevalansındaki artış: düşünce için yiyecek . Nat Rev Immunol (2006) 6 ( 11 ): 869–74.10.1038 / nri1958 [ PubMed ] [ CrossRef ]134. Turnbaugh PJ, Ridaura VK, İnanç JJ, Rey FE, Şövalye R, Gordon JI. Diyetin insan bağırsak mikrobiyomu üzerindeki etkisi: hümanize gnotobiyotik farelerde metagenomik bir analiz . Sci Transl Med(2009) 1 ( 6 ): 6ra14.10.1126 / scitranslmed.3000322 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]135. Cho I, Blaser MJ. İnsan mikrobiyomu: sağlık ve hastalık arayüzünde . Nat Rev Genet (2012) 13 ( 4 ): 260–70.10.1038 / nrg3182 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]136. Arango MT, Shoenfeld Y, Cervera R, Anaya JM. Enfeksiyon ve Otoimmün Hastalıklar. Otomatik bağışıklık: Bench’ten Başucuya . Bogota: El Rosario Üniversitesi Yayınları; (2013). s. 303-20.137. Morgan XC, Huttenhower C. Bölüm 12: İnsan mikrobiyom analizi . PLoS Comput Biol (2012) 8 ( 12): e1002808.10.1371 / journal.pcbi.1002808 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]138. Morgan XC, Segata N, Huttenhower C. İnsan mikrobiyomunda biyolojik çeşitlilik ve fonksiyonel genomik . Trendler Geneti (2013) 29 ( 1 ): 51–8.10.1016 / j.tig.2012.09.005 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]139. Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-Liggett CM, Şövalye R, Gordon JI. İnsan mikrobiyom projesi . Nature (2007) 449 ( 7164 ): 804–10.10.1038 / nature06244 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]140. Gosalbes MJ, Abellan JJ, Durbán A, Pérez-Cobas AE, Latorre A, Moya A. İnsan mikrobiyomununmetagenomiği : 16 yaşından sonra rDNA . Clin Microbiol Infect (2012) 18 ( Ek 4 ): 47–9.10.1111 / j.1469-0691.2012.03865.x [ PubMed ] [ CrossRef ]141. Thomas T, Gilbert J, Meyer F. Metagenomics – örneklemeden veri analizine kılavuz . Microb Inform Exp (2012) 2 ( 1 ): 3.10.1186 / 2042-5783-2-3 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]142. Smyk D, Rigopoulou El, Baum H, Burroughs AK, Vergani D, Bogdanos DP. Otoimmünite ve çevre: Risk altında mıyım? Clin Rev Allergy Immunol (2012) 42 ( 2 ): 199-212.10.1007 / s12016-011-8259-x [ PubMed ] [ CrossRef ]143. Homer N, Merriman B, Nelson SF. BFAST: Büyük ölçekli genom yeniden sıralaması için bir hizalama aracı . PLoS One (2009) 4 ( 11 ): e7767.10.1371 / journal.pone.0007767 [ PMC ücretsiz makale ][ PubMed ] [ CrossRef ]144. Schmieder R, Edwards R. Genomik ve metagenomik veri setlerinden dizi kontaminasyonunun hızlı bir şekilde tanımlanması ve uzaklaştırılması . PLoS One (2011) 6 ( 3 ): e17288.10.1371 / journal.pone.0017288 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]145. Cárdenas-Roldán J, Rojas-Villarraga A, Anaya JM. Otoimmün hastalıklar ailelerde nasıl kümelenir? Sistematik bir inceleme ve meta-analiz . BMC Med (2013) 11 : 73.10.1186 / 1741-7015-11-73 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]146. Anaya JM, Corena R, Castiblanco J, Rojas-Villarraga A, Shoenfeld Y. Otoimmün kaleydoskopu: çoklu otoimmün sendromlar ve ailesel otoimmünite . Uzman Rev Clin Immunol (2007) 3 ( 4 ): 623–35.10.1586 / 1744666X.3.4.623 [ PubMed ] [ CrossRef ]147. Vessey MP, Villard-Mackintosh L, Yeates D. Oral kontraseptifler, sigara içmek ve artritle ilgili diğer faktörler . Kontrasepsiyon (1987) 35 ( 5 ): 457–64.10.1016 / 0010-7824 (87) 90082-5 [ PubMed ] [ CrossRef ]148. Davidson C, Brooks AG, Bacon PA. Romatoid artritte akciğer fonksiyonu. Bir klinik araştırması . Ann Rheum Dis (1974) 33 ( 4 ): 293–7.10.1136 / ar.33.4.293 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]149. Lewis D, Capell HA, McNeil CJ, Smith BİZ, Kahverengi DH. Sigara içiciliği ve romatoid artritte altın tedavisinin klinik sonuçları . J Rheumatol (1984) 11 ( 1 ): 111-2. [ PubMed ]150. Hernández-Avila M, Liang MH, Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA, Rosner B, vd. Üreme faktörleri, sigara ve romatoid artrit riski . Epidemiyoloji (1990) 1 ( 4 ): 285–91.10.1097 / 00001648-199007000-00005 [ PubMed ] [ CrossRef ]151. Symmons DP, Bankhead CR, Harrison BJ, Brennan P, Barrett EM, Scott DG ve diğ. Romatoid artrit gelişimi için risk faktörü olarak kan transfüzyonu, sigara ve obezite: Norfolk, İngiltere’de yapılan temel bakım temelli olay kontrol çalışmasından elde edilir . Artrit Rheum (1997) 40 ( 11 ): 1955–61.10.1002 / art. 1780401106 [ PubMed ] [ CrossRef ]152. Hutchinson D, Shepstone L, Ayı R, Lear JT, Lynch MP. Ağır sigara kullanımı, özellikle RA aile öyküsü olmayan hastalarda romatoid artrit (RA) ile güçlü bir şekilde ilişkilidir . Ann Rheum Dis (2001) 60( 3 ): 223–7.10.1136 / ard. 60.3.223 [ PMC içermeyen makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]153. Krishnan E. Sigara içmek, cinsiyet ve romatoid artrit-epidemiyolojik etyolojiye dair ipuçları. Davranışsal risk faktörü sürveyans sisteminin sonuçları . Eklem Kemik Omurgası (2003) 70 ( 6 ): 496–502.10.1016 / S1297-319X (03) 00141-6 [ PubMed ] [ CrossRef ]154. Criswell LA, Merlino LA, Cerhan JR, Mikuls TR, Mudano A.Ş., Burma M, vd. Postmenopozal kadınlarda sigara içimi ve romatoid artrit riski: Iowa kadın sağlığı çalışmasından elde edilen sonuçlar . Am Med (2002) 112 ( 6 ): 465-71.10.1016 / S0002-9343 (02) 01051-3 [ PubMed ] [ CrossRef ]155. Manfredsdottir VF, Vikingsdottir T, Jonsson T, Geirsson AJ, Kjartansson O, Heimisdottir M, et al.Sigara içme ve romatoid faktör seropozitifliğinin erken dönem romatoid artritte hastalık aktivitesi ve eklem hasarına etkisi . Romatoloji (Oxford) (2006) 45 ( 6 ): 734–40.10.1093 / romatoloji / kei240 [ PubMed ] [ CrossRef ]156. Oliveira RD, Junta CM, Oliveira FR, Silva LM, Donadi EA, Louzada-Junior P. Brezilya romatoid artritli hastalarda paylaş epitopu, sitrüline edilmiş siklik peptid antikorları ve sigara . Clin Rev Allergy Immunol (2008) 34 ( 1 ): 32–5.10.1007 / s12016-007-8017-2 [ PubMed ] [ CrossRef ]157. Pedersen M, Jacobsen S, Klarlund M, Pedersen BV, Wiik A, Wohlfahrt J, et al. Çevresel risk faktörleri, siklik sitrüline peptidlere karşı oto-antikorları olan ve olmayan romatoid artrit arasında farklılık gösterir . Artrit Res Ther (2006) 8 ( 4 ): R133.10.1186 / ar2022 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]158. Söderlin MK, Petersson IF, Bergman S, Svensson B. Romatoid artritin başlangıcında sigara kullanımı (RA) ve bunun hastalık aktivitesi ve fonksiyonel durumu üzerindeki etkisi: RAFOT’tan gelen deneyimler, erken RA üzerine uzun süreli bir gözlemsel çalışma . Scand J Rheumatol (2011) 40 ( 4 ): 249–55.10.3109 / 03009742.2010.541495 [ PubMed ] [ CrossRef ]159. Harrison BJ, Silman AJ, Wiles NJ, Scott DG, Symmons DP. Erken inflamatuar poliartrit hastalarında sigara içiminin hastalık sonuçları ile ilişkisi . Artrit Rheum (2001) 44 ( 2 ): 323–30.10.1002 / 1529-0131 (200102) 44: 2 <323 :: AID-ANR49> 3.0.CO; 2-C [ PubMed ] [ CrossRef ]160. Westhoff G, Rau R, Zink A. Sigara içen romatoid artrit hastaları, DMARD’lara daha fazla ihtiyaç duyar ve daha kötü hisseder, ancak aynı serolojik grubun sigara içmeyenlerinden daha fazla eklem hasarı yoktur . Romatoloji (Oxford) (2008) 47 ( 6 ): 849–54.10.1093 / romatoloji / ken057 [ PubMed ] [ CrossRef]161. Di Giuseppe D, Discacciati A, Orsini N, Wolk A. Sigara içimi ve romatoid artrit riski: doz yanıtlı meta-analiz . Artrit Res Ther (2014) 16 ( 2 ): R61.10.1186 / ar4498 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]162. Castellanos-de la Hoz J, Amaya-Amaya J, Molano-González N, Gutiérrez-Infante F, Anaya JM, Rojas-Villarraga A. Sigara içiminin romatoid artritte hastalık aktivitesi ve eklem erozyonları üzerine etkisi: sistematik bir derleme ve meta-analiz . Ann Rheum Dis (2013) 72 ( Ek 3 ): 387.10.1136 / annrheumdis-2013-eular.1182 [ CrossRef ]163. Costenbader KH, Kim DJ, Peerzada J, Lockman S, Soylular Şövalye D, Petri M, vd. Sigara içimi ve sistemik lupus eritematozus riski: bir meta-analiz . Artrit Rheum (2004) 50 ( 3 ): 849–57.10.1002 / art.20049 [ PubMed ] [ CrossRef ]164. Freemer M, King T, Criswell L. Sistemik lupus eritematozusta dsDNA otoantikor üretimi ile sigara içilmesi . Ann Rheum Dis (2006) 65 ( 5 ): 581–4.10.1136 / ard.2005.039438 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]165. Ghaussy NO, Sibbitt K, Bankhurst AD, CR’yi Qualls. Sistemik lupus eritematozusta sigara içimi ve hastalık aktivitesi . J Rheumatol (2003) 30 ( 6 ): 1215-21. [ PubMed ]166. Amaya-Amaya J, Sarmiento-Monroy JC, Caro-Moreno J, Molano-González N, Mantilla RD, Rojas-Villarraga A, vd. Sistemik lupus eritematozuslu latin amerikalı hastalarda kardiyovasküler hastalık: Kesitsel bir çalışma ve sistematik bir derleme . Autoimmune Dis (2013) 2013 : 794383.10.1155 / 2013/794383 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]167. Perez-Fernandez OM, Amaya-Amaya J, Molano-González N, Mantilla RD, Rojas-Villarraga A, Anaya JM. Çok karıştırılmış bir popülasyonda lupus nefritiyle ilişkili faktörler . Ann Rheum Dis (2013) 72( Ek 3 ): 911.10.1136 / annrheumdis-2013-eular.2727 [ CrossRef ]168. Ramagopalan SV, Lee JD, Yee IM, Guimond C, Traboulsee AL, Ebers GC, vd. Sigara kullanımı ile multipl skleroz riski: popülasyona dayalı bir çalışma . J Neurol (2013) 260 ( 7 ): 1778–81.10.1007 / s00415-013-6873-7 [ PubMed ] [ CrossRef ]169. Sundström P, Nyström L. Sigara, multipl sklerozda prognozu kötüleştirir . Mult Scler (2008) 14 ( 8 ): 1031–5.10.1177 / 1352458508093615 [ PubMed ] [ CrossRef ]170. Vestergaard P. Sigara ve tiroid hastalıkları – bir meta-analiz . Eur J Endocrinol (2002) 146 ( 2 ): 153–61.10.1530 / eje.0.1460153 [ PubMed ] [ CrossRef ]171. Parikh-Patel A, Altın EB, Worman H, Krivy KE, Gershwin ME. Amerika Birleşik Devletleri’nden bir hasta kohortunda primer biliyer siroz için risk faktörleri . Hepatology (2001) 33 ( 1 ): 16-221.10.1053 / jhep.2001.21165 [ PubMed ] [ CrossRef ]172. Gershwin ME, Selmi C, Worman HJ, Altın EB, Watnik M, Utts J, vd. Primer biliyer sirozda risk faktörleri ve komorbiditeleri: 1032 hastanın kontrollü görüşme temelli bir çalışması . Hepatology (2005) 42( 5 ): 1194–202.10.1002 / hep.20907 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]173. Howel D, Fischbacher CM, Bhopal RS, Gri J, Metcalf JV, James OF. Primer biliyer sirozun araştırmaya dayalı populasyon temelli vaka kontrol çalışması . Hepatology (2000) 31 ( 5 ): 1055–60.10.1053 / he.2000.7050 [ PubMed ] [ CrossRef ]174. Zein CO, Beatty K, Post AB, Logan L, Debanne S, McCullough AJ. Primer biliyer sirozda sigara içimi ve hepatik fibrozisin ciddiyeti: çapraz onaylı retrospektif değerlendirme . Hepatology (2006) 44 ( 6 ): 1564-71.10.1002 / hep.21423 [ PubMed ] [ CrossRef ]175. Sugiyama D, Nishimura K, Tamaki K, Tsuji G, Nakazawa T, Morinobu A, vd. Sigara içiminin romatoid artrit gelişmesinde risk faktörü olarak etkisi: gözlemsel çalışmaların meta analizi . Ann Rheum Dis (2010) 69 ( 1 ): 70–81.10.1136 / ard.2008.096487 [ PubMed ] [ CrossRef ]176. Hazes JM, Dijkmans BA, Vandenbroucke JP, de Vries RR, Cats A. Yaşam tarzı ve romatoid artrit riski: sigara içme ve alkol tüketimi . Ann Rheum Dis (1990) 49 ( 12 ): 980-2.210.1136 / ard .49.12.980 [ PMC içermeyen makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]177. Voigt LF, Koepsell TD, Nelson JL, Dugowson CE, Daling JR. Sigara, obezite, alkol tüketimi ve romatoid artrit riski . Epidemiyoloji (1994) 5 ( 5 ): 525-32. [ PubMed ]178. Källberg H, Jacobsen S, Bengtsson C, Pedersen M, Padyukov L, Garred P, vd. Alkol tüketimi romatoid artrit riskinde azalma ile ilişkilidir: iki İskandinav vaka kontrol çalışmasından elde edilen sonuçlar . Ann Rheum Dis (2009) 68 ( 2 ): 222–7.10.1136 / ard.2007.086314 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]179. Kiyohara C, Washio M, Horiuchi T, Asami T, İde S, Atsumi T, vd. Sigara içmek, alkol tüketimi ve sistemik lupus eritematozus riski: Japon popülasyonunda vaka kontrol çalışması . J Rheumatol (2012) 39 ( 7 ): 1363–70.10.3899 / jrheum.111609 [ PubMed ] [ CrossRef ]180. Bengtsson AA, Rylander L, Hagmar L, Nived O, Sturfelt G. Sistemik lupus eritematozus gelişimi için risk faktörleri: Güney İsveç’te bir vaka kontrol çalışması . Romatoloji (Oxford) (2002) 41 ( 5 ): 563–71.10.1093 / romatoloji / 41.5.563 [ PubMed ] [ CrossRef ]181. Sundström B, Johansson I, Rantapää-Dahlqvist S. Romatoid artrit için risk faktörü olarak diyet ve alkol: İç içe geçmiş bir vaka kontrol çalışması . Rheumatol Int (2015) 35 ( 3 ): 533–9.10.1007 / s00296-014-3185-x [ PubMed ] [ CrossRef ]182. Takvorian SU, Merola JF, Costenbader KH. Sigara içmek, alkol tüketimi ve sistemik lupus eritematozus riski . Lupus (2014) 23 ( 6 ): 537–44.10.1177 / 0961203313501400 [ PubMed ] [ CrossRef ]183. Formica MK, Palmer JR, Rosenberg L, McAlindon TE. Siyah kadın sağlığı çalışmasında sigara içmek, alkol tüketimi ve sistemik lupus eritematozus riski . J Rheumatol (2003) 30 ( 6 ): 1222-6. [ PubMed]184. Lu B, Solomon DH, Costenbader KH, Karlson EW. Kadınlarda alkol tüketimi ve olay romatoid artrit riski: prospektif bir çalışma . Artrit Rheumatol (2014) 66 ( 8 ): 1998–2005.10.1002 / art.38634 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]185. Di Giuseppe D, Alfredsson L, Bottai M, Askling J, Wolk A. Kadınlarda uzun süreli alkol alımı ve romatoid artrit riski: popülasyon bazlı bir kohort çalışması . BMJ (2012) 345 : e4230.10.1136 / bmj.e4230 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]186. Scott IC, Tan R, Stahl D, Yön S, Lewis CM, Cope AP. Alkolün romatoid artrit gelişimine koruyucu etkisi: sistematik bir derleme ve meta-analiz . Romatoloji (2013) 52 ( 5 ): 856–67.10.1093 / romatoloji / kes376 [ PubMed ] [ CrossRef ]187. Jin Z, Xiang C, Cai Q, Wei X, He J. Romatoid artritin gelişmesinde önleyici bir faktör olarak alkol tüketimi: Prospektif çalışmaların doz yanıtı meta analizi . Ann Rheum Dis (2014) 73 ( 11 ): 1962–7.10.1136 / annrheumdis-2013-203323 [ PubMed ] [ CrossRef ]188. Wang J, Pan HF, Ye DQ, Su H, Li XP. Orta derecede alkollü içme sistemik lupus eritematozus için koruyucu olabilir: sistematik bir gözden geçirme ve meta-analiz . Clin Rheumatol (2008) 27 ( 12 ): 1557–63.10.1007 / s10067-008-1004-z [ PubMed ] [ CrossRef ]189. Lee YH, Bae SC, Song GG. Kahve veya çay tüketimi ve romatoid artrit riski: bir meta-analiz . Clin Rheumatol (2014) 33 ( 11 ): 1575–83.10.1007 / s10067-014-2631-1 [ PubMed ] [ CrossRef ]190. Benito-Garcia E, Heller JE, Chibnik LB, Maher NE, Matthews HM, Bilics JA, vd. Diyetteki kafein alımı, romatoid artritli hastalarda metotreksat etkinliğini etkilemez . J Rheumatol (2006) 33 ( 7 ): 1275–81. [ PubMed ]191. Löfvenborg JE, Andersson T, Carlsson PO, Dorkhan M, Groop L, Martinell M, vd. Kahve tüketimi ve yetişkinlerde gizli otoimmün diyabet riski, İsveçli bir vaka kontrol çalışmasından kaynaklanmaktadır . Diabet Med (2014) 31 ( 7 ): 799-805.10.1111 / dme.12469 [ PubMed ] [ CrossRef ]192. Virtanen SM, Uusitalo L, Kenward MG, Nevalainen J, Uusitalo U, Kronberg-Kippilä C, vd. Gebelikte maternal yiyecek tüketimi ve yavrularda ileri β hücreli otoimmünite riski . Pediatr Diyabet (2011) 12 ( 2 ): 95–9.10.1111 / j.1399-5448.2010.00668.x [ PubMed ] [ CrossRef ]193. Lammert C, Juran BD, Schlicht E, Xie X, Atkinson E., De Andrade M, vd. Primer sklerozan kolanjit olan fakat primer biliyer siroz olmayan bireylerde kahve tüketiminde azalma . Clin Gastroenterol Hepatol(2014) 12 ( 9 ): 1562–8.10.1016 / j.cgh.2013.12.036 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]194. Andersen IM, Tengesdal G, Lie BA, Boberg KM, Karlsen TH, Hov JR. Kahve tüketiminin, sigaranın ve hormonların primer sklerozan kolanjit riski üzerine etkileri . Clin Gastroenterol Hepatol (2014) 12 ( 6 ): 1019–28.10.1016 / j.cgh.2013.09.024 [ PubMed ] [ CrossRef ]195. Soylular J, Weintraub MR, Adler NE. Öznel sosyoekonomik durum ve sağlık: yeniden değerlendirilen ilişkiler . Soc Sci Med (2013) 82 : 58–66.10.1016 / j.socscimed.2013.01.021 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]196. Okada H, Kuhn C, Feillet H, Bach JF. Otoimmün ve alerjik hastalıklar için “hijyen hipotezi”: bir güncelleme . Clin Exp Immunol (2010) 160 ( 1 ): 1-9.10.1111 / j.1365-2249.2010.04139.x [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]197. Reckner Olsson A, Skogh T, Wingren G. Komorbidite ve yaşam tarzı, üreme faktörleri ve romatoid artrit ile ilişkili çevresel riskler . Ann Rheum Dis (2001) 60 ( 10 ): 934–9.10.1136 / ard.60.10.934 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]198. Wolfe F, Michaud K. Romatoid artrit hastalarında cepten harcamalar ve bunların yükü . Artrit Rheum(2009) 61 ( 11 ): 1563–70.10.1002 / art.24724 [ PubMed ] [ CrossRef ]199. Calixto OJ, Anaya JM. Sosyo-ekonomik durum. Sağlık ve otoimmün hastalıklarla ilişkisi . Autoimmun Rev (2014) 13 ( 6 ): 641–54.10.1016 / j.autrev.2013.12.002 [ PubMed ] [ CrossRef ]200. Callahan LF, Pincus T. Romatoid artritte önemli bir klinik durum göstergesi olarak örgün eğitim düzeyi . Artrit Rheum (1988) 31 ( 11 ): 1346–57.10.1002 / art. 1780311102 [ PubMed ] [ CrossRef ]201. Bengtsson C, Nordmark B, Klareskog L, Lundberg I, Alfredsson L, EIRA Çalışma Grubu. Sosyoekonomik durum ve romatoid artrit gelişme riski: İsveç EIRA çalışmasının sonuçları . Ann Rheum Dis (2005) 64 ( 11 ): 1588–94.10.1136 / ark.2004.031666 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]202. Groessl EJ, Ganiats TG, Sarkin AJ. Romatoid artritte yaşam kalitesinde sosyodemografik farklılıklar . Farmakoekonomi (2006) 24 ( 2 ): 109–21.10.2165 / 00019053-200624020-00002 [ PubMed ] [ CrossRef ]203. Brekke M, Hjortdahl P, Thelle DS, Kvien TK. Romatoid artritli hastalarda hastalık aktivitesi ve şiddeti: sosyoekonomik eşitsizlik ile ilişkiler . Soc Sci Med (1999) 48 ( 12 ): 1743 – 50.10.1016 / S0277-9536 (99) 00075-1 [ PubMed ] [ CrossRef ]204. Uhlig T. Hangi romatoid artrit hastaları hala çalışıyor? Artrit Res Ther (2010) 12 ( 2 ): 114.10.1186 / ar2979 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]205. Molina E, del Rincon I, Restrepo JF, Battafarano DF, Escalante A. Sosyoekonomik durumun tedavi gecikmeleri, hastalık aktivitesi, eklem hasarı ve romatoid artritte engellilikle ilişkisi . Artrit Bakım Arş. (Hoboken) (2015) 67 ( 7 ): 940–6.10.1002 / acr.22542 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]206. Chen C, Huang K, Wang J, Huang H, Chou P, Lee C. Bireysel ve mahalle sosyoekonomik durumunun, evrensel sağlık sigortası kapsamındaki romatoid artrit hastalarının mortalitesi üzerindeki etkisi. Fam Pract (2015) 32 ( 1 ): 41-8.10.1093 / fampra / cmu059 [ PubMed ] [ CrossRef ]207. Zhu TY, Tam LS, Li EK. Sistemik lupus eritematozusta hastalık maliyeti çalışmaları: sistematik bir derleme . Artrit Bakım Arş. (Hoboken) (2011) 63 ( 5 ): 751–60.10.1002 / acr.20410 [ PubMed ] [ CrossRef]208. Mendoza-Pinto C, Méndez-Martínez S, Soto-Santillán P, Galindo Herrera J, Pérez-Contreras I, Macías-Díaz S, vd. Meksika sistemik lupus eritematozus kadınlarda sosyoekonomik durum ve organ hasarı. Lupus (2015) 24 ( 11 ): 1227–32.10.1177 / 0961203315591621 [ PubMed ] [ CrossRef ]209. Maynard JW, Fang H, Petri M. Düşük sosyoekonomik durum, sistemik lupus eritematozustaki kardiyovasküler risk faktörleri ve sonuçları ile ilişkilidir . J Rheumatol (2012) 39 ( 4 ): 777–83.10.3899 / jrheum.110724 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]210. Minden SL, Hoaglin DC, Hadden L, Frankel D, Robbins T, Perloff J. Multipl skleroz hastaları tarafından nörologların erişim ve kullanımı . Nöroloji (2008) 70 ( 13 Pt 2 ): 1141–9.10.1212 / 01.wnl.0000306411.46934.ef [ PubMed ] [ CrossRef ]211. Buchanan RJ, Zuniga MA, Carrillo-Zuniga G, Chakravorty BJ, Tyry T, Moreau RL, vd. Multipl sklerozlu Latinlerin, Afrikalı Amerikalıların ve Kafkasyalıların karşılaştırılması . Ethn Dis (2010) 20 ( 4 ): 451–7. [ PubMed ]212. Hughes GC, Choubey D. Östrojen ve progesteron ile otoimmün romatizmal hastalıkların modülasyonu . Nat Rev Rheumatol (2014) 10 ( 12 ): 740–51.10.1038 / nrrheum.2014.144 [ PubMed ] [ CrossRef ]213. Quintero OL, Amador-Patarroyo MJ, Montoya-Ortiz G, Rojas-Villarraga A, Anaya JM. Otoimmün hastalık ve cinsiyet: Otoimmünitenin kadın baskınlığı için akla yatkın mekanizmalar . J Otoimmün (2012) 38 ( 2-3 ): J109–19.10.1016 / j.jaut.2011.10.003 [ PubMed ] [ CrossRef ]214. Oliver JE, Silman AJ. Kadınlar neden otoimmün romatizmal hastalıklara yatkındır? Artrit Res Ther(2009) 11 ( 5 ): 252.10.1186 / ar2825 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]215. Sánchez-Guerrero J, Uribe AG, Jiménez Santana-L, Mestanza-Peralta M, Lara-Reyes P, Seuc AH, vd.Sistemik lupus eritematozuslu kadınlarda kontraseptif yöntemlerin denenmesi . N Engl J Med (2005) 353 ( 24 ): 2539–49.10.1056 / NEJMoa050817 [ PubMed ] [ CrossRef ]216. Petri M, Kim MY, Kalunian KC, Grossman J, Hahn BH, Sammaritano LR, vd. Sistemik lupus eritematozuslu kadınlarda kombine oral kontraseptifler . N Engl J Med (2005) 353 ( 24 ): 2550–8.10.1056 / NEJMoa051135 [ PubMed ] [ CrossRef ]217. Rojas-Villarraga A, Torres-Gonzalez JV, Ruiz-Sternberg Á-M. Sistemik lupus eritematozusta hormonal replasman tedavisi ve oral kontraseptiflerin güvenliği: sistematik bir derleme ve meta-analiz . PLoS One (2014) 9 ( 8 ): e104303.10.1371 / journal.pone.0104303 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]218. Qi S, Xin R, Guo W, Liu Y. Kadınlarda oral kontraseptiflerin ve romatoid artrit riskinin meta-analizi . Ther Clin Risk Manag (2014) 10 : 915–23.10.2147 / TCRM.S70867 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]219. Mavragani CP, Moutsopoulos HM. Sjögren sendromunun jeoepidemiyolojisi . Autoimmun Rev(2010) 9 ( 5 ): A305–10.10.1016 / j.autrev.2009.11.004 [ PubMed ] [ CrossRef ]220. Molina R, Provost TT, Arnett FC, Önyargı WB, Hochberg MC, Wilson RW, vd. Erkeklerde primer Sjögren sendromu. Klinik, serolojik ve immünojenetik özellikler . Am J Med (1986) 80 ( 1 ): 23–31.10.1016 / 0002-9343 (86) 90044-6 [ PubMed ] [ CrossRef ]221. Baimpa E, Dahabreh İJ, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. Primer Sjögren sendromunda hematolojik bulgular ve lenfoma gelişiminin belirleyicileri: klinik ve patofizyolojik yönler . Tıp (Baltimore) (2009) 88 ( 5 ): 284–93.10.1097 / MD.0b013e3181b76ab5 [ PubMed ] [ CrossRef ]222. Anaya JM, McGuff HS, Banks PM, Talal N. Sjögren sendromu ile malign lenfoma ile ilgili klinikopatolojik faktörler . Semin Artrit Rheum (1996) 25 ( 5 ): 337–46.10.1016 / S0049-0172 (96) 80019-9 [ PubMed ] [ CrossRef ]223. Krassas G, Karras SN, Pontikides N. Hamilelik sırasında tiroid hastalıkları: Önemli konular . Hormonlar (Atina) (2015) 14 ( 1 ): 59-69. [ PubMed ]224. Rojas-Villarraga A, Amaya-Amaya J, Rodriguez-Rodriguez A, Mantilla RD, Anaya JM. Poliyautoimmunitenin tanıtılması: Sekonder otoimmün hastalıklar artık mevcut değildir . Otoimmün Dis(2012) 2012 : 254319.10.1155 / 2012/254319 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]225. Marrosu MG, Cocco E, Lai M, Spinicci G, Pischedda MP, Contu P. Multipl sklerozu olan ve Sardunya, İtalya’da tip 1 diabetes mellitus riski olan hastalar: bir kohort çalışması . Lancet (2002) 359 ( 9316 ): 1461–5.10.1016 / S0140-6736 (02) 08431-3 [ PubMed ] [ CrossRef ]226. Handel AE, Handunnetthi L, Ebers GC, Ramagopalan SV. Tip 1 diabetes mellitus ve multipl skleroz: ortak etiyolojik özellikler . Nat Rev Endocrinol (2009) 5 ( 12 ): 655–64.10.1038 / nrendo.2009.216 [ PubMed ] [ CrossRef ]227. Demirezer Bolat A, Akın FE, Tahtacı M, Tayfur Yürekli Ö, Köseoğlu H, Erten Ş, vd. Çölyak hastalığı olan hastalarda poliyautoimmunite için risk faktörleri: kesitsel bir anket . Sindirim (2015) 92 ( 4 ): 185-91.10.1159 / 000439586 [ PubMed ] [ CrossRef ]228. Ota K, Dambaeva S, Han AR, Beaman K, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J. Vitamin D eksikliği, hücresel bağışıklık ve otoimmüniteyi artırarak tekrarlayan gebelik kayıpları için bir risk faktörü olabilir . Hum Reprod (2014) 29 ( 2 ): 208–19.10.1093 / humrep / det424 [ PubMed ] [ CrossRef ]229. Agmon-Levin N, Boş M, Zandman-Goddard G, Orbach H, Meroni PL, Tincani A, vd. D Vitamini: anti-fosfolipid sendromunda doku faktörü ekspresyonunun inhibe edilmesinde etkili bir faktördür . Ann Rheum Dis (2011) 70 ( 1 ): 145–50.10.1136 / ard.2010.134817 [ PubMed ] [ CrossRef ]230. Schoindre Y, Jallouli M, Tanguy ML, Ghillani P, Galicier L, Aumaitre O, vd. Düşük D vitamini seviyeleri yüksek sistemik lupus eritematozus aktivitesi ile ilişkilidir, ancak hastalık alevlenmesinin öngörüsü değildir . Lupus Sci Med (2014) 1 ( 1 ): e000027.10.1136 / lupus-2014-000027 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]231. Schneider L, Colar AC, Werres Junior LC, Alegretti AP, Pereira A.Ş., Santos M, et al. Sistemik lupus eritematozus hastalarında D vitamini düzeyleri ve sitokin profilleri . Lupus (2015) 24 ( 11 ): 1191–7.10.1177 / 0961203315584811 [ PubMed ] [ CrossRef ]232. Arnson Y, Amital H, Shoenfeld Y. D Vitamini ve otoimmünite: Yeni etyolojik ve terapötik düşünceler. Ann Rheum Dis (2007) 66 ( 9 ): 1137–42.10.1136 / ard.2007.069831 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]233. Gustafsson JT, Gunnarsson I, Källberg H, Pettersson S, Zickert A, Vikerfors A, vd. Sistemik Lupus Eritematozus’ta sigara içimi, antifosfolipid antikorları ve vasküler olaylar . Ann Rheum Dis (2014) 74 ( 8 ): 1537–43.10.1136 / annrheumdis-2013-205159 [ PubMed ] [ CrossRef ]234. Fernández-Nebro A, Rúa-Figueroa Í, López-Longo FJ, Galindo-Izquierdo M, Calvo-Alén J, Olivé-Marqués A, vd. Sistemik lupus eritematozusta kardiyovasküler olaylar . Tıp (Baltimore) (2015) 94 ( 29 ): e1183.10.1097 / MD.0000000000001183 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]235. Ahmad Y, Shelmerdine J, Bodill H, Lunt M, Pattrick MG, Teh LS, vd. Sistemik lupus eritematozusta (SLE) subklinik ateroskleroz: Klasik risk faktörlerinin ve lupus fenotipinin nispi katkısı . Romatoloji (Oxford) (2007) 46 ( 6 ): 983–8.10.1093 / romatoloji / kem002 [ PubMed ] [ CrossRef ]236. Calvo-Alén J, Toloza SM, Fernández M, Bastian HM, Fessler BJ, Roseman JM, vd. Çok ırklı bir ABD kohortunda (LUMINA) sistemik lupus eritematozus. XXV. Sigara içimi, yaş, hastalık aktivitesi, lupus antikoagülanı ve glukokortikoid dozu, lupus hastalarında venöz tromboz oluşumu için risk faktörüdür . Artrit Rheum (2005) 52 ( 7 ): 2060–8.10.1002 / art.21149 [ PubMed ] [ CrossRef ]237. Franco JS, Amaya-Amaya J, Molano-González N, Caro-Moreno J, Rodríguez-Jiménez M, Acosta-Ampudia Y, vd. Sistemik lupus eritematozuslu Kolombiyalı hastalarda otoimmün tiroid hastalığı . Clin Endocrinol (Oxf) (2015) 83 ( 6 ): 943–50.10.1111 / cen.12662 [ PubMed ] [ CrossRef ]238. Amador-Patarroyo MJ, Arbelaez JG, Mantilla RD, Rodriguez-Rodriguez A, Cárdenas-Roldán J, Pineda-Tamayo R, vd. Sjögren’s polyautoimmunity kavşağında sendromu . J Otoimmün (2012) 39 ( 3 ): 199–205.10.1016 / j.jaut.2012.05.008 [ PubMed ] [ CrossRef ]239. Anaya JM, Molano-González N, Rodríguez-Jiménez M, Amaya-Amaya J, Acosta-Ampudia J, Reyes-Beltran B, vd. Romatoid artritte poliaseimmünite ve ailesel otoimmünite . Ann Rheum Dis (2015) 74 ( Ek 2 ): 249.10.1136 / annrheumdis-2015-eular.4165 [ CrossRef ]240. Anaya J, Amaya-Amaya J, Amador-Patarroyo MJ, Herrera-Diaz C, Quintero OL, Cardenas-Roldan J, vd. Düşük sosyoekonomik durumun otoimmün romatizmal hastalıklara etkisi . Ann Rheum Dis (2012) 71 ( Ek 3 ): 714.10.1136 / annrheumdis-2012-eular.1341 [ CrossRef ]241. Cárdenas Roldán J, Amaya-Amaya J, Castellanos-de la Hoz J, Giraldo-Villamil J, Montoya-Ortiz G, Cruz-Tapias P, vd. Romatoid artritte otoimmün tiroid hastalığı: Global bir bakış açısı . Artrit (2012) 2012 : 864907.10.1155 / 2012/864907 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]242. Barzilai O, Sherer Y, Ram M, İzhaky D, Anaya J, Shoenfeld Y. Epstein Barr virüsü ve otoimmün hastalıklarda sitomegalovirüs: Gerçekten de ünlüsü mü? Bir ön rapor . Ann NY Acad Sci (2007) 1108 ( 1 ): 567–77.10.1196 / yıllık1.422.059 [ PubMed ] [ CrossRef ]243. Kivity S, Arango MT, Ehrenfeld M, Tehori O, Shoenfeld Y, Anaya JM, vd. Sjögren sendromunda enfeksiyon ve otoimmünite: Klinik bir çalışma ve kapsamlı bir derleme . J Otoimmün (2014) 51 : 17–22.10.1016 / j.jaut.2014.02.008 [ PubMed ] [ CrossRef ]244. Zandman-Goddard G, Berkun Y, Barzilai O, Boaz M, Boş M, Ram M, vd. Epstein-Barr virüs enfeksiyonuna maruz kalma, hafif sistemik lupus eritematozus hastalığı ile ilişkilidir . Ann NY Acad Sci(2009) 1173 ( 1 ): 658–63.10.1111 / j.1749-6632.2009.04754.x [ PubMed ] [ CrossRef ]245. Kök-Bernstein R, Fairweather D. Enfeksiyon ve otoimmünite arasındaki ilişkideki karmaşıklıklar . Curr Alerji Astım Rep (2014) 14 ( 1 ): 407.10.1007 / s11882-013-0407-3 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]246. Barragán-Martínez C, Speck-Hernández CA, Montoya-Ortiz G, Mantilla RD, Anaya JM, Rojas-Villarraga A. Otoimmün hastalıklar için risk faktörü olarak organik çözücüler: sistematik bir inceleme ve meta analiz . PLoS One (2012) 7 ( 12 ): e51506.10.1371 / journal.pone.0051506 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]247. Belbasis L, Bellou V, Evangelou E, Ioannidis JP, Tzoulaki I. Çevresel risk faktörleri ve multipl skleroz: sistematik incelemeler ve meta-analizlerin bir şemsiye incelemesi . Lancet Neurol (2015) 14 ( 3 ): 263–73.10.1016 / S1474-4422 (14) 70267-4 [ PubMed ] [ CrossRef ]248. Hedstrom A, Hillert J, Olsson T, Alfredsson L. Anestezik maddelere maruz kalma multipl skleroz riskini etkilemez . Eur J Neurol (2013) 20 : 735–9.10.1111 / tr.12098 [ PubMed ] [ CrossRef ]249. Valery P, Lucas R, Williams D, Pender MP, Chapman C, Coulthard A, vd. Mesleki maruz kalma ve merkezi sinir sistemi demiyelinizasyon riski . Am J Epidemiol (2013) 177 ( 9 ): 954–61.10.1093 / aje / kws361 [ PubMed ] [ CrossRef ]250. Horwitz H, Ahlgren B, Naerum E. Mesleğin MS gelişme riski üzerine etkisi: bir sigorta kohort çalışması . BMJ Açık (2013) 3 : e002894.10.1136 / bmjopen-2013-002894 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]251. Magyari M, Koch-Henriksen N, Pfleger CC, Sørensen PS. Fiziksel ve sosyal çevre ve multipl skleroz riski . Multler Scler Relat Disord (2014) 3 : 600–6.10.1016 / j.msard.2014.07.002 [ PubMed ] [ CrossRef ]252. Marie I, Gehanno JF, Bubenheim M, Duval-Modeste AB, Joly P, Dominique S, vd. Sistemik skleroz ile mesleki maruziyet arasındaki ilişkiyi değerlendirmek ve literatür taraması ile ilgili prospektif çalışma . Autoimmun Rev (2014) 13 ( 2 ): 151–6.10.1016 / j.autrev.2013.10.002 [ PubMed ] [ CrossRef ]253. Marie I, Menard JF, Duval-Modeste AB, Joly P, Dominique S, Bravard P, vd. Mesleki maruziyetin sistemik sklerozun özellikleri ile ilişkisi . J Am Acad Dermatol (2015) 72 ( 3 ): 456–64.10.1016 / j.jaad.2014.11.027 [ PubMed ] [ CrossRef ]254. Marie I. Sistemik skleroz ve mesleki maruziyet: 2014 yılında meslek bozukluğu olarak yasal olarak tanınmanın genişletilmesine yönelik mi? La Rev médecine interne (2014) 35 ( 10 ): 631–5.10.1016 / j.revmed.2014.04.002 [ PubMed ] [ CrossRef ]255. Li X, Sundquist J, Sundquist K, Zoller B. Sistemik lupus eritematozus için mesleki risk faktörleri: İsveç’teki hastaneye yatışı temel alan ülke çapında bir çalışma . J Rheumatol (2012) 39 ( 4 ): 743–51.10.3899 / jrheum.110789 [ PubMed ] [ CrossRef ]256. Castiblanco J, Anaya JM. Kişiselleştirilmiş ilaç çağında genetik ve aşılar . Curr Genomics (2015) 16 ( 1 ): 47–59.10.2174 / 1389202916666141223220551 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]257. Guimarães LE, Baker B, Perricone C, Shoenfeld Y. Aşılar, adjuvanlar ve otoimmünite . Pharmacol Res (2015) 100 : 190–209.10.1016 / j.phrs.2015.08.003 [ PubMed ] [ CrossRef ]258. Hawkes D, Benhamu J, Sidwell T, Mil R, Dunlop RA. Aşılara verilen advers reaksiyonların tekrar gözden geçirilmesi: adjuvanlar (ASIA) tarafından indüklenen otoimmün sendromun kritik bir değerlendirmesi . J Otoimmün (2015) 59 : 77–84.10.1016 / j.jaut.2015.02.005 [ PubMed ] [ CrossRef ]259. Anaya JM, Reyes B, Perdomo-Arciniegas AM, Camacho-Rodríguez B, Rojas-Villarraga A. adjuvanlar (ASIA) ‘nın dörtlü insan papilloma virüsü aşılamasından sonra uyarılan otoimmün / oto-enflamatuar sendrom: kişiselleştirilmiş ilaç çağrısı . Clin Exp Rheumatol (2015) 33 ( 4 ): 545–8. [ PubMed]260. Ahmed SS, Schur PH, MacDonald NE, Steinman L. Narkolepsi, 2009 A (H1N1) pandemisi influenza ve pandemik influenza aşıları: nörolojik bozukluk hakkında bilinen ve bilinmeyenler, otoimmünite ve aşı adjuvanları . J Otoimmün (2014) 50 : 1-11.10.1016 / j.jaut.2014.01.033 [ PubMed ] [ CrossRef ]261. Ahmed SS, Volkmuth W, Duca J, Corti L, Pallaoro M, Pezzicoli A, vd. İnfluenza nükleoproteinine karşı antikorlar, insan hipokretin reseptörü 2 ile çapraz reaksiyona girer . Sci Transl Med (2015) 7 ( 294 ): 294ra105.10.1126 / scitranslmed.aab2354 [ PubMed ] [ CrossRef ]262. De Martino M, Chiappini E, Galli L. Aşılar ve otoimmünite . Int J Immunopathol Pharmacol (2013) 26 ( 2 ): 283–90. [ PubMed ]263. Mercado U. Romatologlar neden sistemik lupus eritematozus hastalarını aşılama konusunda isteksiz davrandılar? J Rheumatol (2006) 33 ( 8 ): 1469-71. [ PubMed ]264. McKinnon JE, Maksimowicz-McKinnon K. Otoimmün hastalık ve aşılama: bulaşıcı hastalıkların önlenmesi üzerindeki etki ve gelecekteki uygulamalara bakış . Transl Res (2015) 167 ( 1 ): 46–60.10.1016 / j.trsl.2015.08.008 [ PubMed ] [ CrossRef ]265. van Assen S, Agmon-Levin N., Elkayam O, Cervera R, Doran M, Dougados M, vd. Otoimmün inflamatuar romatizmal hastalıkları olan erişkin hastalarda aşılama için EULAR önerileri . Ann Rheum Dis(2011) 70 ( 3 ): 414–22.10.1136 / ard.2010.137216 [ PubMed ] [ CrossRef ]266. Castiblanco J, Arcos-Burgos M, Anaya JM. Otoimmünite için genlerden sonra ne var? BMC Med(2013) 11 : 197.10.1186 / 1741-7015-11-197 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]267. Carlsten C, Brauer M, Brinkman F, Brook J, Daley D, McNagny K, vd. Genler, çevre ve kişiselleştirilmiş tıp: kişisel ve nüfus sağlığını en üst düzeye çıkarmak için hem çevresel hem de genetik verileri kullanmamız gerekir . EMBO Temsilcisi (2014) 15 ( 7 ): 736–9.10.15252 / embr.201438480 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

About editor

Check Also

IgG4-İlişkili Otoimmün Hastalıklar

IgG4-İlişkili Otoimmün Hastalıklar IgG4 ile ilişkili otoimmün hastalıklar, vücudun birçok organını etkileyen sistemik hastalıklardır. Otoimmün pankreatit, …

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir