Home / Tamamlayıcı Tıp / IgG4 ile ilişkili hastalık ve patogenezi — doğuştan gelen ve edinilen bağışıklık arasında karşılıklı konuşma

IgG4 ile ilişkili hastalık ve patogenezi — doğuştan gelen ve edinilen bağışıklık arasında karşılıklı konuşma

IgG4 ile ilişkili hastalık (IgG4-RD), 21. yüzyılda Japonya’da önerilen yeni bir klinik varlıktır ve dünya üzerinde güçlü bir dikkat çekmektedir. IgG4-RD’nin karakteristik tezahürleri, serum IgG4 konsantrasyonunun ve IgG4 + plazma hücrelerinin etkilerinin artmasıdır . Çeşitli organlarda klinik bulgular tesis edilmiş olmasına rağmen, IgG4-RD’nin patogenezi hala bilinmemektedir. Son zamanlarda, bu T olarak anormal kazanılmış bağışıklığın birçok rapor h 2-diminated bağışıklık tepkilerinin yayınlanmıştır. Bununla birlikte, IgG4-RD’nin patogenezi ve IgG4’ün rolleri hakkında sorular da dahil olmak üzere pek çok soru devam etmektedir. Bu derlemede, IgG4-RD patogenezini tartışarak doğuştan gelen ve kazanılmış bağışıklık arasındaki karşılıklı konuşmaya odaklanarak tartışıyoruz.Anahtar: IgG4, düzenleyici T hücresi, T h 2, Toll-benzeri reseptörGit:

Giriş

IgG4 ile ilişkili hastalık (IgG4-RD), çoğu hastada artan serum IgG4 konsantrasyonları ile karakterize edilen, multiorgan tutulumlu yeni ortaya çıkan bir hastalıktır ( 1 , 2 ). Sklerozan pankreatitli hastalarda serum IgG4 konsantrasyonlarında artış gözlendiğinde IgG4-RD kavramı ortaya çıkmıştır ( 3 ). IgG-RD’nin diğer belirtileri, karakteristik bir histopatolojik görünüm ve doku içerisinde artan sayıda IgG4 + plazma hücresi içerir ( 1 , 2 , 4 ). IgG4-RD, daha önce Mikulicz hastalığı (MD) ( 5 , 6 ), otoimmün pankreatit (AIP) ( 7 ) olarak bilinen çok çeşitli hastalıkları içerir.), hipofizit, Riedel tiroiditi ( 8 ), interstisyel pnömoni ( 9 , 10 ), interstisyel nefrit ( 11 , 12 ), prostatit, lenfadenopati ( 13 , 14 ), retroperitoneal fibroz (RPF) ( 15 , 16 ), enflamatuar aort anevrizması 17 ) ve inflamatuar psödotümör ( Tablo 1 ). IgG4-RD şimdi dünya çapında tanınmakla birlikte, IgG4 molekülünün in vivo davranışları hakkında bilinmeyen bir şey olmasına rağmen , bu immünoglobulinin hastalığa katıldığı yollar ve IgG4’ün rolünün birincil mi yoksa ikincil mi olduğu.

Tablo 1.

IgG4-RD’nin adlandırılması

DokularKlasik isimlerIgG4 ile ilgili isimler
Hipofizit (hipofiz)Otoimmün hipofizitIgG4 ile ilişkili hipofizit
MeninginaHipertrofik pakileşmeIgG4 ile ilişkili pakmenmenit
Yörünge lezyonuOrbital tümörIgG4 ile ilişkili oftalmik hastalık
IgG4 ile ilişkili orbital inflamatuar psödotümör
IgG4 ile ilişkili orbital miyozit
Tükrük, parotis, submandibuler bezlerMDIgG4 ile ilişkili dakrioadenit
IgG4 ile ilişkili sialadenit
IgG4 ile ilgili parotit
Küttner tümörüIgG4 ile ilişkili submandibular bez hastalığı
TiroidRiedel tiroiditiIgG4 ile ilişkili tiroid hastalığı
HT
Akciğerİnterstisyel pnömoniIgG4 ile ilgili LD
PankreasAIPIgG4 ile ilişkili pankreatit (tip 1 AIP)
Safra YollarıSklerozan kolanjitIgG4 ile ilişkili sklerozan kolanjit
BöbrekTubulointerstisyel nefritIgG4 ile ilgili böbrek hastalığı
retroperitonRPF (Ormond hastalığı)IgG4 ile ilgili RPF
aortLenfoplazmasitik aortitIgG4 ile ilişkili aortit
Arterlerİnflamatuar aort anevrizmasıIgG4 ile ilişkili periarteritis
ciltKutanöz psödoolomIgG4 ile ilişkili cilt hastalığı
Lenf düğümüIgG4 ile ilişkili lenfadenopati
MemeIgG4 ile ilişkili mastitis
ProstatIgG4 ile ilişkili prostatit
Diğerleri
Eozinofilik anjiyosentrik fibrozis
Multifokal fibroskleroz

Ayrı bir pencerede açGit:

IgG4-RD’nin genel belirtileri

Japonya Sağlık, Çalışma ve Refah Bakanlığı (MHLW) tarafından düzenlenen All Japan IgG4-RD Araştırma Grubu, IgG4-RD ( 18 ) ‘in genel konsepti üzerine bir fikir birliğine varmıştır : (i) IgG4-RD organ genişlemesi ile karakterizedir. veya çeşitli organlarda eşzamanlı olarak veya eşzamanlı olarak nodüler / hiperplastik lezyonlar; lenfositlerin ve IgG4 + plazma hücrelerinin ve bilinmeyen etiyolojiye sahip fibrozun belirgin bir şekilde infiltrasyonundan kaynaklanır ; (ii) IgG4-RD, pankreas, safra kanalı, lakrimal bez, tükürük bezi, tiroid, akciğer, karaciğer ve böbrek dahil olmak üzere çeşitli organları etkileyebilir ( Şekil 1); (iii) IgG4-RD’li birçok hasta, senkronize veya metafonksiyonel olarak birkaç organda lezyonlara sahip olabilir; (iv) klinik semptomlar etkilenen organlara bağlı olarak değişiklik gösterir; bazı hastalar organomegali veya hipertrofi ve hücresel infiltrasyon veya fibrozisin neden olduğu organ disfonksiyonu sonucu tıkanma veya kompresyon semptomları gibi ciddi komplikasyonlar yaşar; (v) IgG4-RD esas olarak orta yaşlıları ve yaşlı erkekleri etkiler; (vi) IgG4-RD’li birçok hasta, steroid tedavisi ile etkili bir şekilde tedavi edilebilir; (vii) IgG4 + hücrelerinin infiltrasyonu ve IgG4’ün artmış serum konsantrasyonları IgG4-RD’nin ortak özellikleri olsa da, fibrozisin ciddiyeti ilgili bireysel organlara bağlıdır.

Resim, çizim vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı intimm_dxu074_f0001.jpg

Ayrı bir pencerede açŞekil 1

IgG4-RD. (a) IgG4 ile ilişkili dakrioadenit, sialadenit ve parotit (IgG4 ile ilişkili MD olarak adlandırılır). MR (üst) ve PET (alt). (b) IgG4 ile ilgili AIP (tip I AIP). BT, pankreasın (oklar) hepatik faz gelişmesi ve jant (solda) gibi düşük yoğunluklu kapsül ile şişmesini gösterir. Pankreatogram, ana pankreas kanalının (düz) dağınık şekilde düzensiz daraldığını gösterir. BT ve XP filmleri Dr. K. Okazaki (Kansai Tıp Üniversitesi) tarafından sağlandı. (c) IgG4 ile ilgili böbrek hastalığı (IgG4 ile ilgili KD). Gelişmiş BT’de çoklu düşük yoğunluklu lezyonlar (soldaki oklar) ve renal pelvis duvarının kalın kalınlaşması ve pürüzsüz intralüminal yüzey (sağdaki oklar).Git:

IgG4-RD’nin adlandırılması

IgG4 ile ilişkili skleroz hastalığı ( 19 ), IgG4 ile ilgili otoimmün hastalık ( 20 ), sistemik IgG4 plazmasitik sendromu ( 21 ) ve IgG4 ile ilgili multiorgan lenfoproliferatif sendromu ( 6 ) içeren IgG4-RD’yi tanımlamak için daha önce birçok terim kullanılmıştır.). Tüm Japonya IgG4-RD Araştırma Grubu, bu farklı isimlendirme yöntemlerini kullanan raporları dikkatlice inceledi ve aynı koşulda bulundukları sonucuna vardı. Ek olarak, birkaç rapor, pankreas ve tükürük karsinomları ve oküler adneksiyal lenfoma gibi malign tümörlerle birlikte IgG4 ile ilişkili rahatsızlıkları olan hastaları tarif etmiştir. Bu nedenle, adlandırmada ‘sistemik’ teriminin kullanılması, diğer organlarda malign tümörlü bir hastada IgG4 ile ilişkili bir durumun yanlış teşhisine neden olabilir. Bu bulgulara dayanarak, tüm Japonya IgG4 Takım düzgün bir isimlendirme kullanmaya karar verdiler, ‘IgG4 ilişkili hastalığı (IgG4-RD)’ ( 1). 2011’de Boston’da IgG4-RD üzerine uluslararası bir sempozyum düzenlendi; organizasyon komitesi, romatoloji, gastroenteroloji, alerji, immünoloji, nefroloji, akciğer tıbbı, onkoloji, oftalmoloji, cerrahi, patoloji ve radyoloji ve temel bilimciler gibi çeşitli alanlardaki klinisyenler dahil olmak üzere IgG4-RD’de 35 uzmandan oluşuyordu. dünya. Adlandırma, sempozyumun bir kısmına özel bir odak noktasıydı. IgG4-RD terimi, organizasyon komitesi üyeleri tarafından kabul edildi ve bireysel organ sistemi tezahürleri için terminoloji ile ilgili tavsiyeler yayınlandı ( 22 ).Git:

IgG4-RD teşhisi

IgG4-RD, pankreas, safra kanalı, lakrimal bez, tükürük bezi, tiroid, akciğer, karaciğer, gastrointestinal sistem, böbrek ve retroperiton gibi vücutta birçok organda meydana gelebildiğinden eşzamanlı veya metakonikal olarak ayrıntılı tanı kriterleri gereklidir. klinik semptomlar, serolojik ve histolojik bulgular ve radyolojik görüntüler dahil olmak üzere her organın tutulumu. Her ne kadar IgG4 ile ilişkili MD ( 23 ), IgG4 ile ilişkili AIP tip 1 ( 24 ), IgG4 ile ilgili sklerozan kolanjit ( 25 ) ve IgG4 ile ilgili böbrek hastalığı ( 25 ) ve tanı kriterleri dahil olmak üzere organa özgü IgG4-RD kriterleri belirlenmiş olmasına rağmen KD) ( 26), bu organa özgü kriterler, diğer organları tutan hastaların teşhisi için uygun değildir. Ek olarak, organa özgü kriterler, genel klinisyenler ve bu organların hastalıklarında uzman olmayan kişiler tarafından bilinmeyebilir. Tüm klinisyenler bu yeni hastalık varlığının farkında olmalıdır, pratik kullanım ve maligniteler arasında ayrım yapmak için IgG4-RD için kapsamlı tanı kriterleri (CD kriterleri) belirlenmiştir ( 27 ) ( Tablo 2 ).

Tablo 2.

IgG4-RD için kapsamlı tanı kriterleri, 2011 (27)

1. Tek veya çoklu organlarda karakteristik dağınık / lokalize şişlik veya kitleleri gösteren klinik muayene.
2. Hematolojik inceleme serum IgG4 konsantrasyonlarında artış olduğunu göstermektedir ((135mg dl -1 ).
3. Histopatolojik inceleme gösterir
 (i) İşaretli lenfosit ve plazmit infiltrasyon ve fibrozis.
 (ii) IgG4 + plazma hücrelerinin sızması: HPF başına IgG4 + / IgG + hücrelerinin>% 40 ve> 10 IgG4 + plazma hücrelerinin oranı.
Kesin: 1 + 2 + 3
Muhtemel: 1 + 3
Mümkün: 1 + 2
Bununla birlikte, IgG4-RD’yi her organın malign tümörlerinden (örneğin kanser, lenfoma) ve benzer hastalıklardan (örneğin SS, primer sklerozan kolanjit, Castleman hastalığı, sekonder RPF, Wegener granülomatozisi, sarkoidoz, Churg-Strauss sendromu) ayırt etmek önemlidir. ek histopatolojik inceleme.
Hastalara CCD kriterleri kullanılarak teşhis edilemediğinde bile, IgG4-RD için organa özgü teşhis kriterleri kullanılarak teşhis edilebilir.

IgG4-RD için önerdiğimiz CD kriterleri üç bölümden oluşmaktadır: kavram, tanı kriterleri ve açıklayıcı notlar ( 27 ). Konsept, IgG4-RD’nin lezyonların yeri, semptomlar ve prognoz gibi özellikleri gösterir. Tanı kriterleri, IgG4-RD’nin iki ana özelliğine dayanır: artmış serum IgG4 konsantrasyonları ve IgG4 +hücrelerinin sızması . Doku biyopsilerinin pankreas, retroperiton ve oküler kavite içeren bazı organlardan elde edilmesi zor olsa da, histopatolojik inceleme önemlidir. Çünkü IgG4 +Plazma hücresi infiltrasyonunun romatoid sinovit, enflamatuar oral ve cilt lezyonları ve peritümoral enflamatuar yanıtlı karsinomlar gibi çeşitli hastalıklarda ve klinik durumlarda bildirildiği gibi, patolojik kriterler titiz olmalıdır. Belirgin IgG4 +hücre infiltrasyonunun histopatolojik bulguları [> yüksek güç alanı başına 10 hücre (HPF)] ve>% 40 IgG4 / IgG hücre oranı IgG4-RD’nin teşhisidir. Organ spesifik kriterler ile birleştirilmiş kapsamlı teşhis kriterleri kullanan IgG4-RD için bir teşhis algoritması, Şekil 2’de gösterilmiştir .

Resim, çizim vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı intimm_dxu074_f0002.jpg

Ayrı bir pencerede açincir. 2.

IgG4-RD teşhisi için algoritma ( 27). IgG4-RD tanısı, üç öğenin hepsinde (kategori 1; C1) kesindir. 1. ve 2. kriterleri yerine getiren, ancak histopatolojide olumsuz sonuçları olan veya histopatolojik incelemesi olmayan (kategori 2 ve 3; C2 ve C3) IgG4-RD tanısı koymak mümkündür, oysa IgG4-RD tanısı konulabilir. organ tutulumu (1) ve histopatolojik kriterleri karşıladı, ancak serum IgG4 konsantrasyonunu arttırmadı (2) (kategori 4; C4). Serolojik veya histopatolojik kriterleri karşılamayan hastalar IgG4-RD’ye sahip olma ihtimalinin düşük olduğu düşünülmektedir (kategori 5 ve 6; C5 ve C6). 2-6. Kategorideki hastalar için IgG4 ile ilişkili AIP, MD, böbrek hastalığı ve sklerozan kolanjit gibi IgG4-RD için organa özgü kriterler uygulanabilir.Git:

IgG4-RD’nin klinikopatolojik özellikleri

IgG4 ile ilişkili dakrioadenit, sialadenit ve parotit veya IgG4 ile ilgili submandibuler bez hastalığı (IgG4 ile ilişkili MD)

Bazı hastalar, Sjögren sendromunda (SS) bulunan bulgulara benzer şekilde, lakrimal, parotis ve / veya submandibular bezlerin şişmesi gibi tipik MD belirtileri gösterir. Bu iki varlık arasındaki en önemli fark, IgG4-RD’nin, SSG’li hastalarda neredeyse hiç görülmeyen bir bulgu olan IgG4 + plazma hücrelerinin IgG4 + – IgG + hücrelerine>>% 40 oranında belirgin şekilde sızmasıyla karakterize edilmesidir ( 6 , 23 , 28 , 29 ).

Tip 1 AIP (IgG4 ile ilişkili pankreatit)

Otoimmün bir mekanizmaya bağlı kronik pankreatitli bir hastanın tanımlanmasının ardından ( 30 ), AİP’li hastalarda lenfoplazmasitik sklerozan pankreatitin karakteristik bir histopatolojik bulgu olduğu saptanmıştır ( 31 ). Son çalışmalar, AİP’in iki ayrı alt tip olarak ortaya çıktığını göstermiştir ( 7 ). Tip 1 AIP, artmış serum gamaglobülin, IgG ve / veya IgG4 konsantrasyonları ve IgG4 + dahil karakteristik patolojik özellikleri ile tanımlanır.plazmasit infiltrasyonu, fibrozis ve obliteratif flebit. Buna karşılık, tip 2 AIP, serum IgG4 veya IgG’de artış olmayan, otoantikorlar ve diğer organların tutulumu olmayan, iltihaplı bağırsak hastalığı hariç, granülositik epitelyal lezyonları olan idiyopatik kanal merkezli pankreatit veya AIP ile karakterize edilir Bu yüzden, tip 1 AIP IgG4-RD pankreas tezahürü (düşünülmektedir 24 , 32 ).

IgG4 ile ilgili KD

Böbrek IgG4-RD’de sık görülen bir hedef organdır, tubulointerstisyel nefrit (TIN) ve fibrozis ve bol miktarda IgG4 + plazma hücre infiltrasyonu tanısal olarak önemlidir ( 11 , 33 , 34 ). Diğer interstisyel nefrit tipleri ile karşılaştırıldığında, IgG4 ile ilişkili TIN, pankreatit, sialadenit ve lenfadenit gibi ekstrarenal lezyonlar ve yüksek derecede hipokomemiemi sıklığı ile ilişkilidir ( 35).). Son zamanlarda, Japon Nefroloji Derneği’ndeki bir çalışma grubu, serum IgG4 seviyeleri, bilgisayarlı tomografi (BT) taraması, BT, tarama, renal histoloji dahil ekstrarenal organ tutulumu, idrar tahlili ve serolojik özellikleri içeren klinik özelliklere dayanan IgG4 ile ilişkili KD için tanı kriterleri belirlemiştir. IgG4 ile immün boyama ve steroid tedavisine yanıt ile ( 26 ).

IgG4-RD’de diğer organların tutulumu

IgG4 ile ilişkili akciğer hastalıkları.

IgG4 ile ilişkili akciğer hastalığı (LD), enflamatuar psödotümör, interstisyel pnömoni, organize pnömoni ve lenfomatoid granülomatozis olarak tanımlanmaktadır ( 9 ). Bazı hastalar başlangıçta kuru öksürük veya nefes darlığı gibi solunum semptomları ile başvururken, hastaların% 75’i asemptomatiktir ve rastlantısal olarak göğüs röntgenleri ve BT taramasında anormal gölgeler ile bulunur. Histopatolojik olarak interstisyel pnömonit, daha önce spesifik olmayan interstisyel pnömoni olarak sınıflandırılan bir patern gösterir ( 36 ). IgG4 ile ilişkili LD için tanısal kriterler şu anda Japon Solunum Derneği’nin bir çalışma grubu tarafından değerlendirilmektedir.

IgG4 ile ilişkili tiroid hastalığı.

Son zamanlarda, storiform fibrozis ve dönen fibrozis, sayısız IgG4 + plazma hücreleri ve artmış serum IgG4 ( 37 ) gibi belirgin fibrozun varlığı ile karakterize edilen, eşsiz bir Hashimoto tiroiditi (HT) alt tipi tanımlanmıştır ; bu varlık IgG4 ile ilgili HT olarak adlandırılmıştır ( 38 ). Antitroglobulin antikoru ve antitroid peroksidaz antikoru için pozitiflik, IgG4 ile ilişkili HT ve IgG4 olmayan HT arasında anlamlı farklılık göstermedi, ancak her iki antikorun titreleri, IgG4 ile ilgili HT’de IgG4 HT’ye göre anlamlı olarak daha yüksek bulundu ( 39 ).

IgG4 ile ilgili RPF.

RPF, retroperitoneal dokuda belirgin fibrozis bulunan kronik bir enflamatuar durumdur. İlerlemiş RPF’li hastalarda, retroperitoneal kitle abdominal aortu kaplar ve üreterleri sıkıştırarak idrar tıkanıklığına yol açar. RPF’li hastaların% 58.8’inde hem serum IgG4’ün hem de IgG4-RD’ye özgü histopatolojik özelliklerin arttığı bildirilmiştir ( 9 ).

IgG4 ile ilişkili aortit / periaortit.

Son zamanlarda yapılan birkaç rapor, abdominal veya torasik aortta enflamatuar anevrizmaları olan hastaları tanımlamıştır ( 17 , 40 ). Örneğin, enflamatuar abdominal aort anevrizmalarının% 40’ı IgG4-RD idi, serumda IgG4 artmış, IgG4 + plazma hücrelerinin ve obliteratif flebitin bol miktarda infiltrasyonu olmuştur ( 40 ).

IgG4 ile ilişkili lenfadenopati.

IgG4-RD ve genelleşmiş lenfadenopatili hastalar sadece lenfoma, sarkoidoz, multicentrik Castleman hastalığı ve diğer maligniteler açısından değerlendirilmelidir. Sistemik IgG4 ile ilişkili lenfadenopatili hastaların anlamlı derecede daha yaşlı olduğu ve çok merkezli Castleman hastalığı olan hastalardan anlamlı olarak daha düşük C-reaktif protein (CRP) ve IL-6 konsantrasyonlarına sahip oldukları bulundu ( 13 ).Git:

IgG4-RD’nin Patogenezi

IgG4 + hücreleri tarafından artan serum IgG4 konsantrasyonu ve doku infiltrasyonu , IgG4-RD’de anahtar olaylardır. Anormal gibi T immünolojik bulgular elde edilen saat bildirilmiştir regülatör T hücreleri (regülatör T hücreleri) (sayısında IgG4 hiper ve artışa yol açan 2 çoğunlukta olduğu sitokin üretimi 41-43 ). IgG4 ile ilişkili AIP’li hastalarda, pankreatik tripsin inhibitörü olanlar da dahil olmak üzere bazı otoantikorlar, laktoferrin ve karbonik anhidraz bildirilmiştir ( 44 , 45).), IgG4 tipi otoantikorlar, diğer IgG4-RD organ tutulumlu hastalarda tespit edilmemiştir. Günümüzde, IgG4-RD’nin, otoimmün hastalıklar gibi anormal kazanılmış bağışıklıktan kaynaklanıp kaynaklanmadığı ve IgG4 antikorunun arttırılmış üretiminin, IgG4-RD’nin gerçek bir nedeni mi yoksa enflamatuar reaksiyonlarla ilişkili bir epifenomenon mu olduğu açık değildir.

IgG4-RD, yaşlılarda (ortanca yaş, 58 yaş) nispeten daha fazla görülür, yavaş ilerler ve düşük CRP titresi gibi nispeten zayıf enflamasyon belirtileri gösterir ( 1 ). IgG4-RD’de Helicobacter pylori ( 46 , 47 ), Gram negatif bakteri ( 48 ) ve Mycobacterium tuberculosis ( 49 ) gibi çeşitli patojen türlerine sahip enfeksiyonlar bildirilmiştir. Ek olarak, ücretli benzeri reseptör (TLR) ligandları ile stimülasyon, hem IgG4 hem de IL-10’un PBMC’lerden üretilmesini sağlar ( 50). Çeşitli patojen türlerinin, doğuştan gelen bağışıklığı önleyebilen ve enfeksiyonların kalıcılığına neden olan IgG4 üretimlerini indüklemesi muhtemeldir. Bu nedenle, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin, kazanılmış bağışıklık ile çapraz konuşma yoluyla IgG4-RD patogenezinde rol oynaması olasılığına odaklandık.Git:

IgG4’ün özellikleri ve B hücreli immünoglobülinin sınıf değişimi

Dört IgG alt sınıfı arasında, en bol bulunan IgG, 5 ila 11 mg ml- 1 arasında değişen IgGl’dir ; oysa en az miktarda bulunan alt sınıf, 0.35 ila 0.51 mg ml- 1 ( 51 ) arasında değişen IgG4’tür . IgGl ve IgG4 arasındaki önemli farklılıklar, sırasıyla IgG4 ve IgGl çekirdek menteşe lezyonları için CH2 alanı, CPSC ve CPPC’de (P, prolin; S, serin; C, sistein) birkaç amino asit farklılığıdır. IgG4’teki S228, intrakhain siklize edilmiş bir disülfid oluşumunu mümkün kılan daha esnek bir menteşeyle sonuçlanır ve denatüre edici koşullar altında IgG4 antikorlarının analizi ile saptanan kovalent olarak bağlı olmayan ağır zincirleri içeren yarı antikorların görünümünü sağlar ( 51 , 52). Böylece, IgG4 antikorları bir ağır zincir ve bağlı hafif zincir değiştirerek Fab kollarını değiştirebilir ve monovalent moleküller olarak işlev gören bispesifik antikorlar oluşturabilir ( Şekil 3 ) ( 51 , 53 ).

Resim, çizim vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı intimm_dxu074_f0003.jpg

Ayrı bir pencerede açŞek. 3.

IgG4’ün yapısal özellikleri ( 51). Genel olarak, her bir immünoglobulin monomeri iki özdeş yarı molekülden oluşur; farklı antijenleri tanıyan bu tür iki monomer, şeklin tepesinde pembe veya yeşil olarak gösterilmiştir. Her yarım molekül, bir çift ağır zincir (H zinciri) ve bir hafif zincir (L zinciri) ‘dir. İki çift genellikle 3C bölgesinin kovalent olmayan bağları ve menteşe bölümünün kovalent bağları ile birleştirilir. Bununla birlikte, IgG4 H şeritleri arasında kovalent bir bağa sahip olmadığı ve kovalent bağ H şeridinde gerçekleştirildiği için karakteristik bir uzay yapısı alınır. IgG4’ün önemli özellikleri fonksiyonel monovalency ve yarı molekül değişimidir. IgG4 antikorları, içi ağır zincir disülfür bağlı yapı ile farklı yarı moleküllerin (fonksiyonel monovalensi) çiftleri halinde mevcut olabilir. Belirli koşullar altında, IgG4-Fab’ler bir araya gelebilir, zincirler arası zincir disülfit bağları ile kimerik bir antikor yapılması. Bu nedenle, IgG4, IgGl tarafından tetiklenen hücresel bağışıklığı azaltabilir veya nötralize edebilir.

Çeşitli kanıtlar, IgG4’ün pro-enflamatuar bir rolden ziyade bir anti-enflamatuar olduğunu göstermektedir. İlk olarak, IgG4’ün Fcy reseptörü ve C1q ile etkileşimi, diğer IgG alt sınıflarından daha zayıftır ( 51 , 54 ). İkincisi, IgG4 antikorları, başka bir molekülden ağır-hafif zincir çifti ile ağır bir zincir ve ekli bir hafif zincir (yarı-molekül) değiştirerek Fab kollarını değiştirebilir, böylece bispesifik antikorlar elde edilebilir ( 51 , 53).). Dolayısıyla, IgG4 antikorları, tamamlayıcı aktivasyonu için immün kompleksler (IC’ler) oluşturmak üzere antijenleri çapraz bağlayamaz. Bu özellikler, IgE fonksiyonlarını inhibe ederek tip I alerjisine karşı koruma sağlayabilir ve IgGl’in Fc aracılı efektör fonksiyonlarını bloke ederek ve büyük IC’lerin oluşumunu inhibe ederek tip II ve III alerjilerini önleyebilir ( Şekil 4e ) ( 51 , 54 , 55 ). Üçüncüsü, uzun süreli immünizasyon sırasında artan IgG4 seviyeleri, IgE’ye bağlı alerjik bozukluklarda tolerans indüksiyonunun bir işareti olarak kabul edilir ( 56 , 57). Dördüncü olarak, PR3-ANCA’nın IgG4 ve IgGl ve IgG3 alt sınıfları, süperoksit salımı, degranülasyon ve nötrofillerin yapışmasını indükleyebilir. Bununla birlikte, PR3-ANCA’nın IgG4 alt sınıfı, nötrofiller üzerinde FcyRIIIb ile bağlanma eksikliği nedeniyle nötrofil IL-8 salımını uyaramadı ( 58 ).

Resim, çizim vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı intimm_dxu074_f0004.jpg

Şekil 4

IgG4-RD’de doğuştan gelen ve edinilen bağışıklık arasındaki karşılıklı konuşma. (a) T-hücresi farklılaşması (edinilmiş bağışıklık). Naif yardımcı T hücreleri (T h 0) T, ya olabilir h 1 veya T h IL-12 ya da IL-4, sırasıyla öğretici etkisi altında 2. T h 2 hücreleri, IL-4, IL-5 ve IL-13, B-hücresi IgE üretimi ve eozinofil işe potant aktivatörleri olup üretir. Ek olarak, TGF-P, Foxp3’ü uyarır ve Treg hücrelerini üretir. Oysa, Tr1 hücreleri, IL-10 için önemli bir kaynak, T dönüştürülür h 1, T h2 ve IL-27 tarafından Treg hücreleri. (b) Antijen sunan hücreler (doğal bağışıklık). TLR4, Gram negatif bakterilere özgü olan LPS’yi tanırken, TLR2, lipoteikoik asit (LTA) veya bakteriyel lipoproteinler tarafından aktive edilir. Bu tür mantar ve mikobakteri gibi patojenik mikroorganizmalar tarafından TLR2 ligasyonu T indükleyen h2, IL-10’un salınması veya IFN-γ sinyalinin inhibisyonu yoluyla, anti-enflamatuar önyargı. IL-27, temel olarak mikrobiyal ürünler veya enflamatuar mediatörler tarafından uyarıldıktan sonra antijen sunan hücreler tarafından üretilir ve aktive edilmiş enflamatuar CD4 + T hücrelerini IL-10 üreten Trl hücrelerine dönüştürür. APC’lerde TLR’lerin veya NLR’lerin (NOD-2) aktivasyonu, BAG ve APRIL’i üreterek IgG4 üretimine yol açar. (c) Tamamlayıcı sistem ile TLR’ler arasındaki karşılıklı konuşma (doğuştan gelen bağışıklık). C3 aktivasyonu, sırasıyla spesifik G-protein-bağlı reseptörleri, CR3 ve C5aR’yi aktive eden C3a ve C5a anafilatoksinleri gibi efektör molekülleri üretir. Makrofajlarda ve dendritik hücrelerde C5aR’nin aktivasyonu, bu hücrelerden TLR-4 kaynaklı IL-12, IL-23 ve IL-27 proteinlerinin üretimini inhibe eder. Bu azalmış sitokin yanıtı, azalmış bir T’ye dönüşür.h , T bir geçiş için önemli bir mekanizma olarak 1 yanıt saat T 1 saatDoğal ve adaptif immün ağ aktivasyonuna cevap olarak 2 polarizasyon. (d) IgG4’e (kazanılmış bağışıklık) geçiş yapan B hücreli immünoglobulin sınıfı. Çoğu antijen, CD40 ligandını (CD40L) eksprese eden B hücreleri ve Tfh hücreleri arasındaki eşzamanlı etkileşimle lenfoid foliküllerin GC’sinde sınıf değiştirme ve SHM’yi başlatır. Tfh hücreleri, SHM uygulanan GC B hücrelerine ve afinite olgunlaşmasına yol açan seçim için çok önemli sinyaller sağlar. BAFF ve APRIL, IL-21 ile uyum içinde, IgG4’e bağlı B hücrelerinin genişlemesini teşvik ederek IgG4 üretimini arttırır. IgG4 üretimine bağlı B hücrelerinin hayatta kalması, IL-21 varlığında artar. (e) Uyarlanabilir bağışıklığın bozulması (doğuştan gelen bağışıklık). IgG4 antikorları, bir ağır zincir ve ekli hafif zincir takas ederek Fab kollarını değiştirebilir ve bispesifik antikorlar oluşturabilir. IgG4’ün Fcy reseptörü ve C1q ile olan etkileşimleri, IgGl’in Fc aracılı efektör fonksiyonlarının bloke edilmesi, büyük immün komplekslerin oluşumunun inhibe edilmesi ve nötrofillerden IL-8 atılımının azaltılmasıyla sonuçlanan diğer IgG alt sınıflarından daha zayıftır. IgG4’ün bu özellikleri, bozulmuş adaptif immüniteye aracılık eder.

Her ne kadar tip I AIP gibi IgG4-RD’nin patogenezinde IgG4 antikorunun asıl rolü hala açık kalsa da, bispesifik IgG4 antikorlarının asetilkolin reseptörüne karşı patojenik IgG1 antikorları ile rekabet ederek hastaları otoimmün miyastenia gravisine karşı koruyabildiği rapor edilmiştir. ( 59 , 60 ) ve desmoglein’den kurtulmak için bir IgG4 antikorunun, antikora bağlı hücresel sitotoksisite veya kompleman aktivasyonu olmadan pemfigusta epitel tabakasının ve blister oluşumunun doğrudan bozulmasına neden olduğu ( 61 ).

Olgun B hücreleri, immünoglobulin genlerini, her ikisi de DNA düzenleyici enzim aktivasyonunun neden olduğu sistidin deaminaz (AID) gerektiren sınıf değiştirme ve somatik hipermutasyon (SHM) ile çeşitlendirir ( 62 ). Çoğu antijen, B hücreleri ve CD40 ligandını (CD40L) eksprese eden CD4 + yardımcı T hücreleri arasındaki CD4 + yardımcı T hücreleri arasındaki koordinat etkileşimi yoluyla lenfoid foliküllerin germinal merkezinde (GC) sınıf değiştirme ve SHM’yi başlatırken, dendritik hücreler, TLR’ler yoluyla mikrobiyal ürünleri tanımakta ve CD40L ile ilgili sınıf üretmektedir. TNF ailesinin bir proliferasyon indükleyici ligand (Nisan) (içinde faktörleri değiştirmek indükleyen B hücresi aktive edici faktör (BAFF), 63 TLR ile işbirliği her ikisi de), B hücrelerinde YARDIM ifade indüklemek için ligandları ( 62). İmmünoglobulin ağır zincir geninin yeniden düzenlenmesi ve SHM’nin analizi ile, değişmemiş VH fragmanları, özellikle VH3 familyası oranlarının, IgG4 ile ilişkili sklerozan sialoadenitte ve SS’de kontrol sialolitiazisinden ( 64 ) anlamlı olarak daha yüksek olduğu bildirilmiştir ( Şekil). 4d ).

Sitokin ağında karşılıklı konuşma

Birçok rapor, T göstermiştir h 2-baskın bağışıklık tepkileri ve T, üretimi h IL-4, IL-5 ve IL-13 hem de düzenleyici sitokinler, IL-10 ve TGF-β de dahil olmak üzere 2-tipi sitokinler, artmış IgG4-RD’de ( Şekil 4a) ( 41 , 42 , 50 , 65-67 ). Son zamanlarda, IL-10, TGF-P ve AID ekspresyon seviyelerinin, IgG4-RD’li hastaların labiyal tükürük bezlerinde (LSG) SS ve kontrol grubundaki LSG’lerden anlamlı derecede yüksek olduğu bildirilmiştir ( 68 ). T için h 2 sitokinlerin ve IL-10 (IgG4- ve IgE-spesifik sınıf anahtar rekombinasyon indükleyebilir 69), bu faktörlerin aşırı ekspresyonu, IgG4’e özgü sınıf switch rekombinasyonu ve fibrozis yoluyla IgG4-RD’nin patogenezinde rol oynayabilir. Makrofajlar tarafından üretilen IL-21’in, efektör foliküler yardımcı T (Tfh) hücrelerinin fonksiyonel aktivitesini kontrol ettiği ve genellikle IgG4-RD lezyonlarında görülen ektopik GC’lerin oluşumunu teşvik ettiği bildirilmiştir. Son zamanlarda, LSG’lerde IL-21 ekspresyonunun, IgG4-RD’li hastalarda GC sayısı ve IgG4 / IgG4 oranı ile korele olduğu gösterilmiştir ( Şekil 4b ) ( 70 ).

IL-12, IL-23, IL-27 ve IL-35 dahil olmak üzere IL-12 ailesinin bir üyesi olan IL-27, esas olarak antijen sunan hücreler (APC’ler), makrofajlar ve dendritik hücreler tarafından üretilir. mikrobiyal ürünler veya inflamatuar mediatörler ( 71 ). IL-27 ve IL-35, anti-enflamatuar özelliklere sahipken IL-12 ve IL-23, proinflamatuar özelliklere sahiptir ( 72 ). Buna ek olarak, IL-27, IL-dönüştürür 10 üreten T inflamatuvar CD4 + T hücreleri aktive h (1 veya tip 1 regülatör (Tr1) hücreleri 73 ). Dolayısıyla, IL-21 ve IL-27, IL-10 ve GC ve regülatör T hücre artışı (ve hiper yoluyla IgG4-RD patogenezinde katılabilir Şek. 4a , bb veved d ).

BAFF, B hücresi olgunlaşması, hayatta kalma, CD40L’den bağımsız antikor üretiminin düzenlenmesine aracılık eder ve IL-4 ( 63 ) varlığında IgG4 sınıfı anahtar DNA rekombinasyonunu indükler . BAFF ve homologu olan APRIL’in serum konsantrasyonlarının, IgG4-RD’li hastalarda sağlıklı bireylerden ( 74 ) anlamlı olarak daha yüksek olduğu tespit edildiğinden , BAFF ve APRIL, IgG4-RD’li hastalarda IgG4’ü arttırmada rol oynayabilir ( Şekil 4b). ve anddd ).

TLR’lerin ve nükleotit bağlayıcı oligomerizasyon bölgesi benzeri reseptörlerin IgG4-RD’ye dahil edilmesi

TLR’ler, patojene bağlı moleküler kalıpları tanır ve immün yanıtları, konakçı savunmanın bir ön hattı olarak aktive eder. Hücresel dağılım ve / veya ligand özgüllüğü temelinde, TLR’ler iki gruba ayrılabilir: TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 ve TLR6, esas olarak hücre zarı üzerinde bulunur ve bakteri için benzersiz olan lipidleri veya proteinleri algılarken, TLR3, TLR7, TLR8 ve TLR9, endozomlarda veya endoplazmik retikulumda bulunur ve nükleik asitleri algılar ( 75 ). Ayrıca, nükleotit bağlayıcı oligomerizasyon alanı (NOD) protein ailesi (NOD-1 ve NOD-2), yani NOD benzeri reseptörler (NLR’ler), hücre içi bakterilerin tanınmasında önemli bir rol oynar ( Şekil 4b ) ( 76 ). .

TLR’lerin başlangıçta makrofajlar ve dendritik hücreler gibi öncelikle APC’ler tarafından ifade edildiği kabul edildi. Bununla birlikte, geleneksel a expression, düzenleyici ve γδ T hücreleri ve ayrıca NK T hücreleri de dahil olmak üzere çeşitli T hücresi alt kümelerinde TLR ifadesi gözlendi ve bu T hücreleri davranışlarını değiştirerek doğrudan TLR’ler yoluyla patojenleri algılayabilir ( 77 ). Örneğin, TLR4 pro-inflamatuar T etkili bir şekilde salınması ile ilişkili olduğu h TLR2 T güçlendiren, 1 sitokinler h anti-inflamatuar sitokin, IL-10 (üretimini arttırarak 2 yanıtları 78 ). Bu nedenle, TLR ve NLR sistemleri T katkıda bulunabilir saat IgG4-RD 2-baskın bağışıklık tepkileri.

IgG4-RD anormal imünolojik bulgular karakteristik özellikleri T, h 2-baskın bağışıklık tepkisi T artan üretim h , örneğin IL-4, IL-5, IL-10 ve IL-13 gibi 2 tipi sitokinler ( 42 , 50 , 66 ). Ayrıca, CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg hücrelerinin sayısı, IgG4-RD hastalarının etkilenen dokularında ve periferik kanında otoimmün hastalıkları olanlara göre anlamlı derecede yüksektir ( 41 , 65 ).

T ilave olarak h 1 ve T h 2 alt-efektör, CD4 + T-hücre alt repertuarına yakın regülatör hücreler, Tr1 hücreleri, TFH hücreleri ve foliküler regülatör T hücreleri (TFR hücreleri) genişledi ( 79). T’ye bağımlı antijenlere yanıt olarak, saf Treg hücrelerinin bir kısmı, Tfh hücre farklılaşma programını benimsemelerine izin veren Blic-6’yı eksprese edebilir, foliküler homing reseptörü CXCR5’i eksprese eder ve GC’lere lokalize eder. Tfh hücreleri, SHM uygulanan GC B hücrelerine ve afinite olgunlaşmasına yol açan seçim için çok önemli sinyaller sağlar. Tfh’nin sıkı kontrolü, CXCR5highPD-1highCD4 + Tfr hücreleri tarafından sağlanır. GC reaksiyonları TFH hücrelerin sayısını kısıtlayarak ve bu taşıma kendinden reaktif reseptörler (dahil olmayan antijene özgü B hücrelerinin seçimi engelleyerek kontrol edilebilir Şek. 4a ve andd).d ). Tr1 hücrelerinin (Foxp3 − CD4 + Treg hücreleri), iltihaplanmayı sınırlayan bir anti-enflamatuar sitokin olan IL-10’un önemli kaynakları olduğu bulunmuştur (Şekil 4a ).

TLR ekspresyonu, Treg hücrelerinde, geleneksel CD4 + T hücrelerinde olduğundan daha yüksektir; bu, Treg hücrelerinin genişlemesinin ve fonksiyonunun, TLR ligandlarından yakından etkilenebileceğini gösterir. Treg hücrelerinin TLR4 ligandı LPS’ye maruz bırakılması, birkaç aktifleştirme markörünün ekspresyonunu düzenleyerek, hücre yaşamını ve / veya çoğalmasını arttırır. Bunun aksine, Pam3Cys-Sk4 ve ısı şok proteini 60 gibi TLR2 ligandlarının uygulanmasının, Treg hücrelerinin sayısını önemli ölçüde arttırırken, ayrıca immünosupresif fonksiyonlarını geçici olarak iptal ettiği bulunmuştur ( 77 , 80 , 81 ).

APR’lerde dendritik hücreler, monositler ve makrofajlar dahil olmak üzere TLR’lerin ve NLR’lerin aktifleştirilmesinin, BAFF ve bunun homologu APRIL’in üretimi boyunca immünoglobulin sınıfının değişmesine yol açtığı bildirilmiştir ( 63 , 82 ). Watanabe ve diğ . ( 83 ) BAFF-bağımlı IgG4 üretiminin, IgG4 üretimine zaten bağlı olan B hücrelerinin aktivasyonunu veya genişlemesini arttırdığını bildirmiştir. Sağlıklı bireylerden monositlerde NOD-2’nin aktivasyonu, BAFF-bağımlı ve T-hücresinden bağımsız bir şekilde B hücreleri tarafından IgG4 üretimini indüklerken, PBMC’lerin NLR ve TLR ile IgG4-RD’li hastalardan uyarılması büyük miktarda IgG4 üretti. BAFF’ın NLR ve TLR ligandları tarafından indüklenmesiyle ilişkilidir ( Şekil 4b ).

Bazofillerde TLR aktivasyonunun, IgG4-RD’nin gelişimine katkıda bulunduğu bildirilmiştir ( 84 ). Bazofiller T düşünülmesine rağmen h B hücreleri tarafından da IgG4 üretimine sebep Sağlıklı bireylerde, BAFF ve IL-13 (nin arttırılmış üretimi ile bağlantılı bir etki bazofillerden 2 efektör hücreleri, TLR aktivasyon 85 ). Birlikte ele alındığında monositler ve bazofiller gibi doğal immünite içindeki hücreler, TLR’lerin ve NLR’lerin aktivasyonu yoluyla IgG4-RD’nin immünopatogenezinde işlevsel olarak rol oynayabilir.

Tamamlayıcı yollar ve edinilmiş bağışıklık arasında karşılıklı konuşma

IgG4 antikorları, Fab kollarını değiştirebilir ve bispesifik antikorlar oluşturabilir, IgGl’in ( 51 , 53 ) Fc aracılı efektör fonksiyonlarını bloke ederek tip II ve III alerjisinde kompleman aktivasyonunu önler ( Şekil 4e ). Bununla birlikte, IgG4-RD’li tüm hastaların yarısından fazlası, IgG4-RD’li hastaların etkilenen organlarında, böbrek gibi saptanan IgG1 veya C1q içeren IC’lere bağlı olduğu düşünülen bir uyuşmazlık olan hipokompemiemi ( 6 ) göstermektedir ( 86 , 87 ). Ayrıca, artan IC seviyelerinin, IgG4’ünkilerden ziyade artan IgG1 seviyeleri ile ilişkili olduğu ve AIP vakalarında azalmış C3 ve C4 düzeyleriyle ilişkili olduğu bildirilmiştir ( 88).). Bu nedenle, IgG4 hariç, IgGl, IgG2, IgG3 ve IgM içeren IC’ler, klasik yol yoluyla kompleman aktivasyonuna neden olabilir. Hipokomplementemi için bir başka olası mekanizma, immünoglobulinlerin menteşe bölgelerinde (epitoplan tanıyan önce, anti-F (ab ‘) olarak adlandırılan bir anti-menteşe antikorları (AHA) 2 antikor aracılık edilebilir 89 ). Anticitrulline protein antikorunun IgG4 F (ab ‘) 2 fragmanına karşı AHA’nın romatoid artrit için spesifik olduğu ve IgG4 F (ab’) 2 ile AHA’nın IC’lerinin romatoid artritli bazı hastalarda iltifatı etkinleştirebildiği bildirilmiştir ( 90)). Kronik inflamasyon, IgG’leri Fab veya F (ab ‘) 2 fragmanlarına bölen elastaz veya katepsin-G gibi proteazları aktive ettiği için, dokulardaki IgG birikiminin IgG4 ve AHA’nın IC’lerine neden olması IgG4-‘ de aktivasyonun komplemanlanmasına neden olabilir RD.

Ek olarak, çoğu patojen, tamamlayıcıyı direkt olarak ve TLR’ler ( 91 ) vasıtasıyla aktive eder ; bu, IgG4-RD’li hastalarda hipokomplemaneminin altında yatan başka bir mekanizma ve iki sistem arasında karşılıklı konuşma potansiyeli olduğunu gösterir.

Kompleman kaskadı, kompleman (C3) ün üçüncü bileşeninde birleşen klasik, lektin ve alternatif yollar olmak üzere üç ayrı yolla tetiklenebilir. Yola özgü C3 dönüştürücüleri ile C3 aktivasyonu, (i) enflamatuar hücrelerin (örn. Spesifik G-protein-birleşik reseptörleri, C3aR ve C5aR’yi aktive eden C3a ve C5a anafilatoksinleri) işe alım ve aktivasyonuna katılan efektör moleküllerinin üretilmesine yol açar. (ii) mikrobiyal opsonizasyon ve fagositoz (örneğin, CR3 ile etkileşime giren iC3b opsonin) ve (iii) hedeflenen patojenlerin doğrudan lizizi (C5b-9 membran atak kompleksi yoluyla). LPS (TLR4 agonisti), zymosan (TLR2 / 6 agonisti) ve CpG DNA’sı (TLR9 ​​agonisti) dahil olmak üzere bazı mikrobiyal moleküller, TLR sinyalini başlatmanın yanı sıra komplemanları aktive eder ( Şekil 4c ).

Enflamasyonda, makrofajlarda C5aR’nin aktivasyonu, IL-12, IL-23 ve IL-27 proteinlerinin, IL-12p35, IL-12 / IL-23p40, IL’yi kodlayan mRNA’ların TLR-4 ile indüklenmiş ekspresyonunu azaltması yoluyla inhibe eder. -23p19 ve IL-27p28 ( 91 ). IL-12, T farklılaşmasını tahrik h naif CD4 + T hücrelerinden 1 alt takımı. IL-23, T genişlemesini destekleyen saat , IL-27, T arasındaki dengeyi düzenlenmesi gibi iken, 17 soy h 1 ve T h T sınırlayarak 17 h T lehine 17 hücresi gelişimini h , 1. Bu nedenle bu azalma T, bir kayma sitokinler sonuçlar h T 1 saat2 Doğuştan gelen ve edinilen bağışıklık ağlarının çapraz konuşması yoluyla kutuplaşma ( Şekil 4c ) ( 92 ).Git:

Fibroziste doğuştan ve kazanılmış bağışıklık arasında karşılıklı konuşma

IgG4-RD’nin bir diğer özelliği, özellikle IgG4 ile ilişkili pankreatit, IgG4 ile ilişkili RPF ve IgG4 ile ilişkili KD’de gözlenen oblititeratif flebit ile birlikte storiform veya dönen fibroz gibi karakteristik fibrozdur ( 4 , 93 ). Fibroz, kronik inflamasyonun son patolojik sonucu olduğundan, erken evrede tespit edilmesi zor olan anatomik derin lezyonlarda yoğun fibroz sık görülür.

Enflamasyonun erken döneminde makrofajlar, nötrofiller ve dendritik hücreler gibi doğal immün hücreler aktive edilir ve CD14 + öncüllerinin fibrositlere farklılaşmasını destekleyen trombosit kaynaklı büyüme faktörü ile birlikte IL-4 ve IL-13 gibi profibrotik sitokinler üretir. Makrofajların yanı sıra diğer miyeloid-soy hücreleri (mast hücreleri, eozinofiller ve bazofiller gibi) de fibrozu tahrik eden TGF-y’nin ana üreticileridir. Ek olarak, IL-4 (veya IL-13) ile aktive edilen makrofajlar, IFN-y tarafından aktive edilen klasik makrofajlardan (M1) farklı M2 makrofaj fenotipine dönüştü. M2 makrofajlar, T gelişiminde rol oynamaktadır h 2-efffector tepkilerinin fibroz ilerlemesine yol açan (IL-4, IL-5 ve IL-13, yani üretim) ( 94). Fibroz şiddeti organlarında farklı olabilir, ancak T hiper h IL-4, IL-5 ve IL-13 hem de düzenleyici sitokinler, IL-10 ve TGF-β dahil olmak üzere 2-tipi sitokinlerin fibrozda edilebilir IgG4-RD.Git:

Gelecek yönler

IgG4-RD, MD, AIP ve benzeri gibi eski bireysel hastalık kategorileri kavramını aşmış bir hastalıktır. Bu hastalıkların tümü, yüksek serum IgG4 konsantrasyonları ve IgG4 + plazma hücresi infiltrasyonu gibi ortak özelliklere sahip olsa da , IgG4’ün etiyolojik fonksiyonu ve diğer IgG’lerden IgG4’e sınıf geçişi altındaki mekanizmalar hakkında birçok soru vardır. Çeşitli çalışmalar anormal alınan T bağışıklık ele alınmıştır h 2-baskın bağışıklık tepkisi ve T hiper h IgG4-RD 2 tipi sitokinler ( 42 , 50 , 66). IgG4-RD hastalarında doğuştan gelen bağışıklık ile ilgili daha yeni çalışmalar, makrofajların ve bazofillerin anormal şekilde işlev gösterdiğini ve makrofajların BAFF, APRIL ve diğer sitokinleri aşırı eksprese ettiğini bildirmiştir ( 74 , 8384 ). Benzer şekilde, mikrodizi analizimiz, IgG4-RD hastaları ve sağlıklı kontroller arasında ekspresyonda> 3 kat farklılık gösteren genlerin çoğunun, doğal immünite ile ilgili genler olduğunu gösterdi (A. Nakajima ve ark.yayınlanmak üzere gönderildi. Geleneksel olarak, tüberküloz, diğer enfeksiyonlar ve lenfoma gibi altta yatan hastalıkların MD’ye yol açtığı bildirilmiştir. Benzer şekilde, IgG4-RD’nin altında yatan nedenler de farklı olabilir. IgG4-RD’nin IgG4 hiperprodüksiyonu ve IgG4’ün rolünde IgG4-RD’deki mekanizmaları açıklığa kavuşturmak için daha fazla IgG4-RD araştırması gerekir;Git:

Finansman

Kasılan Hastalıklar ve Sağlık ve Çalışma Bilimleri Japonya Sağlık, Çalışma ve Refah Bakanlığı’ndan Araştırma Hibe Programı (H21 nannchi-ippan-112 – HU).Git:

Teşekkür

Japonya’nın MHLW’sinin desteklediği tüm Japonya IgG4-RD Araştırma Grubu’na katılan birçok araştırmacı ve işbirlikçisine minnettarız. IgG4-RD patogenezinin araştırılmasında değerli katkılar yaptıkları için çalışma arkadaşlarımız Dr Haruka Kawanami, Miyuki Miki, Tomomi Nakamura, Tomoyuki Sakai, Yoshimasa Fujita ve Natoshi Sugimoto’ya teşekkür ediyoruz. Yazarların katkıları: HU, Japonya MHLW tarafından desteklenen tüm Japonya IgG4-RD Araştırma Grubu’nun eş lideriydi ve makalenin yazılmasından sorumluydu. AN, TN, MT ve MK, IgG4-RD’nin çalışmasına dahil olmuş ve makalenin yazılmasına yardımcı olmuştur.Git:

Rekabet eden ilgi alanları

Yazarlar, rekabet edebilecek bir çıkarları olmadığını beyan ediyor.Git:

Referanslar

1. Umehara H., Okazaki K., Masaki Y., vd. 2012. Yeni bir klinik varlık, IgG4 ile ilişkili hastalık (IgG4RD): genel kavram ve detaylar . Mod. Romatotol . 22 : 1. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]2. Taş JH, Zen Y., Deshpande V. 2012. IgG4 ile ilişkili hastalık . N. Engl. J. Med . 366 : 539. [ PubMed ]3. Hamano H., Kawa S., Horiuchi A., vd. 2001. Sklerozan pankreatitli hastalarda yüksek serum IgG4 konsantrasyonları . N. Engl. J. Med . 344 : 732. [ PubMed ]4. Deshpande V., Zen Y., Chan JK, vd. 2012. IgG4 ile ilişkili hastalığın patolojisi üzerine fikir birliği .Mod. Pathol . 25 : 1181; [ PubMed ]5. Yamamoto M., Ohara M., Suzuki C., vd. 2004. Mikulikz hastalığı olan hastaların serumlarında yükselmiş IgG4 konsantrasyonları . Scand. J. Rheumatol . 33 : 432. [ PubMed ]6. Masaki Y., Dong L., Kurose N., vd. 2009. Yeni bir klinik antite, IgG4 pozitif çok organlı lenfoproliferatif sendrom önerisi: IgG4 ile ilişkili 64 hasta vakasının analizi . Ann. Rheum. Dis . 63 : 1310. [ PubMed ]7. Okazaki K., Uchida K., Koyabu M., Miyoshi H., Takaoka M. 2011. Otoimmün pankreatit ve IgG4 ile ilişkili hastalık kavramı ve tanısında son gelişmeler . J. Gastroenterol . 46 : 277. [ PubMed ]8. Dahlgren M., Khosroshahi A., Nielsen GP, ​​Deshpande V., Taş JH 2010. Riedel tiroiditi ve multifokal fibroskleroz, IgG4 ile ilgili sistemik hastalık spektrumunun bir parçasıdır . Artrit Bakım Arş . 62 : 1312 [ PubMed ]9. Zen Y., Inoue D., Kitao A., ve ark. 2009. IgG4 ile ilişkili akciğer ve plevral hastalık: 21 olgunun klinikopatolojik bir çalışması . Am. J. Surg. Pathol . 33 : 1886. [ PubMed ]10. Inoue D., Zen Y., Abo H., vd. 2009. İmmünoglobulin G4 ile ilişkili akciğer hastalığı: Patolojik korelasyonlu BT bulguları . Radyoloji 251 : 260. [ PubMed ]11. Saeki T., Saito A., Yamazaki H., vd. 2007. IgG4 ile ilişkili sistemik hastalık ile ilişkili tubulointerstisyel nefrit . Clin. Exp. Nefrol . 11 : 168. [ PubMed ]12. Saeki T., Nishi S., Imai N., vd. 2010. IgG4 ile ilişkili tubulointerstisyel nefritli hastaların klinikopatolojik özellikleri . Böbrek İnt . 78 : 1016. [ PubMed ]13. Sato Y., Kojima M., Takata K., vd. 2009. Sistemik IgG4 ile ilişkili lenfadenopati: çok merkezli Castleman hastalığına klinik ve patolojik bir karşılaştırma . Mod. Pathol . 22 : 589. [ PubMed ]14. Sato Y., Notohara K., Kojima M., Takata K., Masaki Y., Yoshino T. 2010. IgG4 ile ilgili hastalıklar: Hematolojik bozuklukların tarihçesi ve patolojisi . Pathol. Int . 60 : 247. [ PubMed ]15. Hamano H., Kawa S., Ochi Y., vd. 2002. Retroperitoneal fibroz ve sklerozan pankreatit ile ilişkili hidronefroz . Lancet 359 : 1403. [ PubMed ]16. Zen Y., Onodera M., Inoue D., vd. 2009. Retroperitoneal fibroz: İmmünoglobulin G4 ile ilgili bir klinikopatolojik çalışma . Am. J. Surg. Pathol . 33 : 1833 [ PubMed ]17. Taş JH, Khosroshahi A., Hilgenberg A., Spooner A., ​​Isselbacher EM, Stone JR 2009. IgG4 ile ilgili sistemik hastalık ve lenflaslasitik aortit . Artrit Rheum . 60 : 3139. [ PubMed ]18. Umehara H. 2010. Bulaşıcı Hastalık, Sağlık ve Çalışma Bilimleri Araştırma Hibe Raporları Sağlık, Çalışma ve Refah Bakanlığı’ndan Alınan Hibeler (H21-Nanchi-Ippann-112, Umehara H temsilcisi) [Japonca] . Japonya, Sağlık, Çalışma ve Refah Bakanlığı.19. Kamisawa T., Nakajima H., Egawa N., Funatan N., Tsuruta K., Okamoto A. 2006. Lenfadenopati ile birlikte sklerozan pankreatit, kolanjit, sialadenit ve retroperitoneal fibrozisi içeren IgG4 ile ilişkili sklerozan hastalık . Pankreatoloji 6 : 132. [ PubMed ]20. Kamisawa T., Funata N., Hayashi Y. 2004. Lenflazlazasitik sklerozan pankreatit, IgG4 ile ilişkili sistemik hastalığın pankreas lezyonudur . Am. J. Surg. Pathol . 28 : 1114 [ PubMed ]21. Yamamoto M., Takahashi H., Hasebe K., vd. 2009. Sistemik IgG4 ile ilişkili plazmositik sendromlu hastalarda SIPS’in Castleman hastalığına bağlı genişlemesiyle interlökin-6’nın analizi . Romatoloji 48 : 860. [ PubMed ]22. Taş JH, Khosroshahi A., Deshpande V., vd. 2012. IgG4 ile ilgili hastalık: bu durumun ve bireysel organ sistemi tezahürlerinin adlandırılması için öneriler . Artrit Rheum . 64 : 3061. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]23. Masaki Y., Sugai S., Umehara H. 2010. Mikulicz hastalığı ve sklerozan pankreatit dahil IgG4 ile ilişkili hastalıklar: tanısal görüşler . J. Rheumatol . 37 : 1380. [ PubMed ]24. Shimosegawa T., Chari ST, Frulloni L., vd. 2011. Otoimmün pankreatit için uluslararası konsensüs tanı kriterleri: Uluslararası Pankreastoloji Pankreas Birliği kılavuzları . 40 : 352. [ PubMed ]25. Ohara H., Okazaki K., Tsubouchi H., et al. 2012. IgG4 ile ilişkili sklerozan kolanjitinin klinik tanı kriterleri. 2012 . J. Hepatobiliary Pankreat Sci . 19 : 536. [ PubMed ]26. Kawano M., Saeki T., Nakashima H., vd. 2011. IgG4 ile ilgili böbrek hastalığı için tanı kriterleri için öneri . Clin. Exp. Nefrol . 15 : 615. [ PubMed ]27. Umehara H., Okazaki K., Masaki Y., vd. 2011. IgG4 ile ilişkili hastalık için kapsamlı tanı kriterleri (IgG4-RD), 2011 . Mod. Romatotol . 22 : 21. [ PubMed ]28. Yamamoto M., Takahashi H., Ohara M., vd. 2006. Otoimmün hipofizit ile komplike bir Mikulicz hastalığı (IgG4 ile ilişkili plazmastik hastalık) olgusu . Scand. J. Rheumatol . 35 : 410. [ PubMed ]29. Yamamoto M., Takahashi H., Sugai S., Imai K. 2005. Mikulicz hastalığının klinik ve patolojik özellikleri (IgG4 ile ilişkili plazmasitik ekzoprinopati) . Otoimmün. Rev . 4 : 195. [ PubMed ]30. Sarles H., Sarles JC, Muratore R., Guien C. 1961. Pankreasın kronik enflamatuar sklerozu – özerk bir pankreas hastalığı mı? Am. J. Dig. Dis . 6 : 688. [ PubMed ]31. Kawaguchi K., Koike M., Tsuruta K., Okamoto A., Tabata I., Fujita N. 1991. Kolanjit ile lenfoplazmasitik sklerozan pankreatit: Yaygın olarak pankreas içeren primer sklerozan kolanjit varyantı .Hum. Pathol . 22 : 387. [ PubMed ]32. Okazaki K., Uchida K., Miyoshi H., İkeura T., Takaoka M., Nishio A. 2011. Otoimmün pankreatit ve IgG4 ile ilgili hastalıkların son kavramları . Clin. Rev. Alerji Immunol . 41 : 126. [ PubMed ]33. Uchiyama-Tanaka Y., Mori Y., Kimura T., vd. 2004. Otoimmün ilişkili pankreatit ile ilişkili akut tubulointerstisyel nefrit . Am. J. Kidney Dis . 43 : e18. [ PubMed ]34. Takeda S., Haratake J., Kasai T., Takaeda C., Takazakura E. 2004. IgG4 ile ilişkili idiyopatiktubulointerstisyel nefrit, otoimmün pankreatiti zorlaştırmaktadır . Nephrol. Dial. Nakli . 19 : 474. [ PubMed]35. Saeki T., Imai N., Ito T., Yamazaki H., Hishi S. 2009. IgG4 ile ilişkili sistemik hastalıklarla ilişkili ve otoimmün pankreatit olmadan membranöz nefropati . Clin. Nefrol . 2 : 173 [ PubMed ]36. Takato K., Yasui M., Ichikawa Y., vd. 2008. IgG4 ile ilişkili otoimmün hastalığın pulmoner tutulumu olduğu düşünülen, bol miktarda IgG4-pozitif hücre infiltrasyonuna sahip spesifik olmayan interstisyel pnömoni . Stajyer. Med . 47 : 291. [ PubMed ]37. Li Y., Bai Y., Liu Z., vd. 2009. IgG4’ün immünohistokimyası, Hashimoto’nun otoimmün tiroiditinin alt sınıflamasına yardımcı olabilir . Pathol. Int . 59 : 636. [ PubMed ]38. Kakudo K., Li Y., Hirokawa M., Ozaki T. 2011. Hashimoto tiroiditi ve IgG4 ile ilişkili skleroz hastalığının teşhisi . Pathol. Int . 61 : 175. [ PubMed ]39. Kojima M., Hirokawa M., Kuma H., vd. 2010. Hashimoto tiroiditinde IgG4 ve / veya IgG-pozitif plazma hücrelerinin dağılımı: bir immünohistokimyasal çalışma . Patobiyoloji 77 : 267. [ PubMed ]40. Kasashima S., Zen Y. 2011. IgG4 ile ilişkili inflamatuar abdominal aort anevrizması . Curr. Opin. Romatotol . 23 : 18. [ PubMed ]41. Zen Y., Fujii T., Harada K. ve ark. 2007. Th2 ve düzenleyici immün reaksiyonlar, immünoglobin G4 ile ilişkili sklerozan pankreatit ve kolanjitte artmıştır . Hepatology 45 : 1538. [ PubMed ]42. Miyake K., Moriyama M., Aizawa K., vd. 2008. Lenfadenopati ve plevral efüzyonla ilişkili Mikulicz hastalığı olan bir hastada Th2 fenotipini gösteren periferik CD4 + T hücreleri . Mod. Romatotol . 18 : 86. [ PubMed ]43. Tanaka A., Moriyama M., Nakashima H., vd. 2012. Th2 ve düzenleyici immün reaksiyonlar, IgG4 üretimine ve Mikulicz hastalığının başlamasına katkıda bulunur . Artrit Rheum . 64 : 254. [ PubMed ]44. Aparisi L., Farre A., Gomez-Cambronero L., vd. 2005. İdiyopatik kronik pankreatitte karbonik anhidraz ve IgG4 seviyelerine karşı antikorlar: otoimmün pankreatit tanısı için uygunluk . Gut 54 : 703. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]45. Okazaki K., Uchida K., Fukui T. 2008. Otoimmün pankreatitte son gelişmeler: kavram, tanı ve patogenez . J. Gastroenterol . 43 : 409. [ PubMed ]46. Guarneri F., Guarneri C., Benvenga S. 2005. Helicobacter pylori ve otoimmün pankreatit: karbonik anhidrazın moleküler taklit yoluyla rolü? J. Celi. Mol. Med . 9 : 741. [ PubMed ]47. Frulloni L., Lunardi C., Simone R., vd. 2009. Otoimmün pankreatit ile ilişkili yeni bir antikorun tanımlanması . N. Engl. J. Med . 361 : 2135. [ PubMed ]48. Siddiquee Z., Zane NA, Smith RN, Stone JR 2012. Kronik enfeksiyöz aortit ile ilişkili yoğun IgG4 plazma hücresi sızıntıları: IgG4 ile ilişkili hastalığın teşhisi için etkileri . Cardiovasc. Pathol . 21 : 470 [ PubMed ]49. Kawano M., Yamada K., Kakuchi Y., vd. 2009. Tüberkülozla ilişkili immünoglobulin G4 ile ilişkili kronik sklerozan sialadenit ve dakrioadenit olgusu . Mod. Romatotol . 19 : 87. [ PubMed ]50. Akitake R., Watanabe T., Zaima C., vd. 2010. IgG4 ile ilişkili skleroz hastalığında T yardımcı tip 2 cevaplarının Toll benzeri reseptör ligantlarına muhtemel katılımı . Gut 59 : 542. [ PubMed ]51. Aalberse RC, Schuurman J. 2002. IgG4 kuralları çiğniyor . İmmünoloji 105 : 9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]52. Schuurman J., Perdok GJ, Gorter AD, Aalberse RC 2001. IgG4’ün ağır zincir disülfit bağları, zincir içi disülfit bağları ile dengededir . Mol. İmmunol . 38 : 1. [ PubMed ]53. van der Neut Kolfschoten M., Schuurman J., Losen M., vd. 2007. Dinamik Fab kol değişimi ile insan IgG4 antikorlarının anti-enflamatuar aktivitesi . Science 317 : 1554. [ PubMed ]54. van der Zee JS, van Swieten P., Aalberse RC 1986. IgG4 antikorları ile kompleman aktivasyonunun inhibisyonu . Clin. Exp. İmmunol . 64 : 415. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]55. van der Zee JS, van Swieten P., Aalberse RC 1986. IgG4 antikorlarının serolojik yönleri. II. IgG4 antikorları, işlevsel monovalency nedeniyle küçük, presipitatif olmayan bağışıklık kompleksleri oluşturur .J. Immunol . 137 : 3566. [ PubMed ]56. Aalberse RC, van der Gaag R., van Leeuwen J. 1983. IgG4 antikorlarının serolojik yönleri. I. Uzun süreli immünizasyon, IgG4 sınırlı bir cevapla sonuçlanır . J. Immunol . 130 : 722. [ PubMed ]57. Nanda A., O’Connor M., Anand M., et al. 2004. Standart kedi alerjeni ekstraktı uygulamasına bağışıklık yanıtının doz bağımlılığı ve zaman süreci . J. Allergy Clin. İmmunol . 114 : 1339. [ PubMed ]58. Hussain A., Pankhurst T., Goodall M., ve ark. 2009. Kimerik IgG4 PR3-ANCA, Fcg reseptörlerinin bağlanması yoluyla nötrofillerden seçici enflamatuar tepkiler indükler . İmmünoloji 128 : 236. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]59. Plomp JJ, Huijbers MG, van der Maarel SM, Verschuuren JJ 2012. MuSK myasthenia gravis’te patojenik IgG4 alt sınıf otoantikorları . Ann. NY Acad Sci . 1275 : 114. [ PubMed ]60. Huijbers MG, Zhang W., Klooster R., vd. 2013. MuSK IgG4 otoantikorları, MuSK ve Lrp4 arasındaki bağlanmayı inhibe ederek myastenia gravisine neden olur . Proc. Natl Acad. Sci. ABD 110 : 20783. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]61. Gniadecki R. 2006. Pemfigusun patogenezinde otoimmünite tanımlayın . Otoimmünite 39 : 541. [ PubMed ]62. Cerutti A., Puga I., Cols M. 2011. B hücresi tepkilerinin doğal kontrolü . Trendler Immunol . 32 : 202. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]63. Litinskiy MB, Nardelli B., Hilbert DM, vd. 2002. DC’ler, BLyS ve APRIL’den geçiş yapan CD40’tan bağımsız immünoglobulin sınıfını indükler . Nat. İmmunol . 3 : 822. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]64. Sakuma H., Okumura F., Miyabe S., vd. 2010. Sjögren sendromunda ve IgG4 ile ilişkili sklerozan sialadenitte VH geninin yeniden düzenlenmesi ve somatik hipermutasyonun analizi . Scand. J. Immunol .72 : 44. [ PubMed ]65. Miyoshi H., Uchida K., Taniguchi T., vd. 2008. Dolaşımdaki naif ve CD4 + CD25, otoimmün pankreatitli hastalarda yüksek düzenleyici T hücreleri . Pankreas . 36 : 133. [ PubMed ]66. Suzuki K., Tamaru J., Okuyama A., vd. 2010. İkincil portal portal hipertansiyonu ve dikkat çekici IgG4’e bağlı IL-4 yükselmesi Romatoloji 49 : 1789 ile kronik simetrik sklerozan dakriyo-sialadenit olarak ortaya çıkan IgG4 pozitif çok organlı lenfoproliferatif sendrom . [ PubMed ]67. Nakashima H., Miyake K., Moriyama M., vd. 2010. IgG4 ile ilişkili tubulointerstisyel nefrit hastalarında IL-10 ve TGF-beta amplifikasyonu . Clin. Nefrol . 73 : 385. [ PubMed ]68. Tsuboi H., Matsuo N., Iizuka M., vd. 2012. IgG4 ile ilişkili hastalıklarda IgG4 sınıfı switch ile ilişkili moleküllerin analizi . Artrit Arş. Ther . 14 : R171; [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]69. Jeannin P., Lecoanet S., Delneste Y., Gauchat JF, Bonnefoy JY 1998. IgE’ye karşı IgG4 üretimi IL-10 ile farklı şekilde düzenlenebilir . J. Immunol . 160 : 3555. [ PubMed ]70. Maehara T., Moriyama M., Nakashima H., vd. 2013. İnterlökin-21, Mikulikz hastalığı adı verilen IgG4 ile ilişkili dakriyoadenit ve sialoadenitte, germinal merkez oluşumuna ve immünoglobulin G4 üretimine katkıda bulunur . Ann. Rheum. Dis . 71 : 2011. [ PubMed ]71. Wojno ED, Hunter CA 2012. İnterlökin-27’nin temel ve translasyon biyolojisinde yeni yönelimler .Trendler Immunol . 33 : 91. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]72. Banchereau J., Pascual V., O’Garra A. 2013. IL-2’den IL-37’ye: anti-enflamatuar sitokinlerin genişleyen spektrumu . Nat. İmmunol . 13 : 925. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]73. Apetoh L., Quintana FJ, Pot C., vd. 2010. Aril hidrokarbon reseptörü, IL-27 tarafından indüklenen tip 1 düzenleyici T hücrelerinin farklılaşmasını desteklemek için c-Maf ile etkileşime girer . Nat. İmmunol . 11 : 854. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]74. Kiyama K., Kawabata D., Hosono Y., vd. 2012. IgG4 ile ilişkili hastalığı olan hastalarda serum BAFF ve APRIL düzeyleri ve klinik önemi . Artrit Arş. Ther . 14 : R86; [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]75. Fukui R., Miyake K. 2010. Nükleik asit algılama-TLR sistemlerinin kontrol edilmesi, homeostatik enflamasyonu kısıtlar . Exp. Celi Res . 318 : 1461. [ PubMed ]76. Takeda K., Akira S. 2005. Doğal bağışıklıkta ücret benzeri reseptörler . Int. İmmunol . 17 : 1. [ PubMed]77. Sütmüller RP, Morgan ME, Netea MG, Grauer O., Adema GJ 2006. Düzenleyici T hücrelerinde ücret benzeri reseptörler: genişleyen bağışıklık düzenlemesi . Trendler Immunol . 27 : 387. [ PubMed ]78. Netea MG, Van der Meer JW, Sütmüller RP, Adema GJ, Kullberg BJ 2005. Th1 / Th2 paradigmasından, Ücret benzeri bir alıcı / T yardımcı önyargıya doğru . Antımicrob. Ajanlar Chemother .49 : 3991. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]79. Pot C., Apetoh L., Awasthi A., Kuchroo VK 2011. Düzenleyici Tr1 hücrelerinin indüklenmesi ve T (H) 17 hücrelerinin IL-27 tarafından inhibe edilmesi . Semin. İmmunol . 23 : 438. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]80. Liu G., Zhao Y. 2007. Ücretli reseptörler ve immün düzenleme: düzenleyici CD4 + CD25 + T hücrelerinde doğrudan ve dolaylı modülasyonları . İmmünoloji 122 : 149. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]81. Kulkarni R., Behboudi S., Sharif S. 2011. T hücresi tepkilerinin modülasyonunda Toll benzeri reseptörlerin rolünü kavrar . Hücre Dokusu Arş . 343 : 141; [ PubMed ]82. He B., Qiao X., Cerutti A. 2004. CpG DNA, insan B hücrelerini TLR9 gerektiren ve IL-10 ile işbirliği yapan doğal bir yoldan aktive ederek IgG sınıfı anahtar DNA rekombinasyonunu indükler . J. Immunol .173 : 4479. [ PubMed ]83. Watanabe T., Yamashita K., Fujikawa S., vd. 2012. Otoimmün pankreatitte artmış IgG4 yanıtlarında ücretli benzeri reseptörlerin aktivasyonunun ve nükleotit bağlayıcı oligomerizasyon alanı benzeri reseptörlerin dahil edilmesi . Artrit Rheum . 64 : 914. [ PubMed ]84. Watanabe T., Yamashita K., Sakurai T., vd. 2013. Bazofillerde ücret benzeri reseptör aktivasyonu, IgG4 ile ilişkili hastalığın gelişmesine katkıda bulunur . J. Gastroenterol . 48 : 247. [ PubMed ]85. Paul WE, Zhu J. 2010. T (H) 2 tipi bağışıklık tepkileri nasıl başlatılır ve güçlendirilir? Nat. Rev. Immunol . 10 : 225. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]86. Nagamachi S., Ohsawa I., Sato N., vd. 2011. IgG4 ile ilişkili tubulointerstisyel nefritli bir hastada immün kompleks-aracılı kompleman aktivasyonu . Vaka Temsilcisi Nefrol. Urol . 1 : 7 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]87. Kawano M., Mizushima I., Yamaguchi Y., vd. 2012. IgG4 ile ilişkili tubulointerstisyel nefritin immünohistokimyasal özellikleri: 20 Japon vakasının detaylı analizi . Int. J. Rheumatol . 2012 : 609795. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]88. Muraki T., Hamano H., Ochi Y., vd. 2006. Otoimmün pankreatit ve tamamlayıcı aktivasyon sistemi .Pankreas 32 : 16. [ PubMed ]89. Terness P., Kohl I., Hubener G., et al. 1995. Doğal insan IgG anti-F (ab ‘) 2 antikoru, yapısal bir IgGl menteşe epitopunu tanır . J. Immunol . 154 : 6446. [ PubMed ]90. Stadt de LA, Vrieze HD, Derksen NIL, vd. 2014. IgG4 menteşeye karşı antikorlar, romatoid artrit hastalarında, hastalığın tüm aşamalarında bulunabilir ve kronik antobid aracılı enflamasyonu şiddetlendirebilir . Artrit Rheumatol . 66 : 1133. [ PubMed ]91. Hajishengallis G., Lambris JD 2010. Ücretli alıcılar ve tamamlayıcı sistem arasındaki çapraz yollar .Trendler Immunol . 31 : 154. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]92. Hawlisch H., Belkaid Y., Baelder R., Hildeman D., Gerard C., Kohl J. 2005. C5a, toll benzeri reseptör 4 ile indüklenen immün yanıtları negatif olarak düzenler . Bağışıklık 22 : 415. [ PubMed ]93. Zen Y., Nakanuma Y. 2010. IgG4 ile ilişkili hastalık: 114 olgunun kesitsel bir çalışması . Am. J. Surg. Pathol . 34 : 1812. [ PubMed ]94. Wynn TA, Ramalingam TR 2012. Fibrozis mekanizmaları: Fibrotik hastalık için terapötik çeviri . Nat. Med . 18 : 1028. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]

About editor

Check Also

Yeni tanımlanan bir otoimmün hastalık: IGG4 ilişkili hastalık

Vücudu mikroplardan korumak için evrilmiş bağışıklık sisteminin, anormal faaliyete geçerek dokulara saldırdığı hastalıklara otoimmün hastalık …

Bir cevap yazın